HPV
                Электронная микрофотография отрицательно окрашенного вируса папилломы человека (ВПЧ), который встречается у человека при бородавках. Кредит: общественное достояние

Доклинические эксперименты Университета Алабамы в Бирмингеме предполагают, что противораковые препараты вориностат, белиностат и панобиностат могут быть перенаправлены для лечения инфекций, вызванных папилломавирусами человека или ВПЧ.
                                                                                       

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2012 году во всем мире от рака шейки матки было зарегистрировано 266 000 случаев смерти от рака шейки матки. Рутинный скрининг с помощью мазков Папаниколау или ДНК-тестов на ВПЧ снизил уровень смертности в развитых странах по сравнению с менее развитыми регионами мира. Тем не менее, по оценкам, у 12 200 женщин в США ежегодно диагностируется рак шейки матки.

Существуют высокоэффективные вакцины против ВПЧ-инфекции, включая недавно одобренный Gardasil 9, который иммунизирует против девяти генотипов ВПЧ, которые, как известно, вызывают рак шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала, а также генитальные бородавки. Но вакцина должна быть введена до того, как человек станет сексуально активным, поскольку она не имеет терапевтической эффективности против существующих инфекций ВПЧ.

«Срочно нужны безопасные, эффективные и недорогие терапевтические средства», — сказал Н. Санджиб Банерджи, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики в UAB и ведущий автор исследования вориностата.

Эпителий аногенитальных участков — шейки матки, полового члена и заднего прохода — или эпителий рта и горла являются участками инфекции ВПЧ. Но ВПЧ нельзя размножать в обычной культуре клеток, что затрудняет исследование их патогенных эффектов. Лаборатория Луизы Чоу, доктор философии, и Томас Брокер, доктор философии, в отделе биохимии и молекулярной генетики UAB, исследовали взаимодействия ВПЧ с хозяином на протяжении десятилетий. Они обнаружили, что продуктивная программа ВПЧ зависит от дифференциации эпителия в плоскоклеточный плоский эпителий. Кроме того, ВПЧ реактивирует репликацию ДНК хозяина в этих дифференцированных клетках, так что репликационные белки и субстраты становятся доступными для поддержки амплификации вирусной ДНК.

Лаборатория Чоу и Брокер воссоздала полностью дифференцированный чешуйчатый эпителий человека путем культивирования первичных человеческих кератиноцитов в интерфазе воздух-среда в течение двух-трех недель, рост, который они называют плотовой культурой. В 2009 году в их лаборатории была разработана революционная модель для плотовой культуры первичных кератиноцитов человека, инфицированных ВПЧ-18, что позволило обеспечить надежную амплификацию ДНК ВПЧ-18 и выработку инфекционного вирусного потомства. Эта продуктивная плотовая культура является идеальной моделью для доклинических исследований потенциальных агентов против ВПЧ.

Банерджи и его коллеги выдвинули гипотезу, что ингибиторы гистондеацетилаз, или HDAC, будут ингибировать амплификацию ДНК ВПЧ из-за их известного механизма нарушения репликации хромосомной ДНК. Хромосомная репликация требует HDAC изменений гистоновых белков, белков, которые действуют как катушки, которые извлекают ДНК, чтобы помочь упаковывать и конденсировать хромосомы и вирусный геном. Vorinostat ингибирует многие HDACs, поэтому он может прерывать не только репликацию хромосомы, но и репликацию вирусной ДНК.

Используя модели плотовых культур HPV-18, исследователи обнаружили, что вориностат эффективно ингибирует амплификацию ДНК HPV-18 и выработку вируса. Важно отметить, что вориностат также вызывал запрограммированную гибель клеток, называемую апоптозом, во фракции дифференцированных клеток. Гибель клеток может быть связана с разрывом ДНК, когда репликация хромосомной ДНК была прервана. Аналогичные результаты были получены с двумя дополнительными ингибиторами HDAC, белиностатом и панобиностатом. Напротив, дифференцированные клетки незараженных плотовых культур, которые не реплицируют свою ДНК, таким образом, в значительной степени были защищены от присутствия ингибиторов.

Группа UAB также изучила влияние вориностата на уровни и функции вирусных онкопротеинов и описала механизмы, которые привели к программируемой гибели клеток в культурах, инфицированных ВПЧ-18. «На основе этих подробных исследований, — сказал Банерджи, — мы предполагаем, что ингибиторы HDAC являются перспективными соединениями для лечения доброкачественных инфекций ВПЧ, отмены производства потомства и, следовательно, прекращения передачи инфекции».

Команда UAB также сообщила, что вориностат вызвал обширную гибель клеток в плотовых культурах диспластических и раковых клеточных линий, несущих ВПЧ-16. ВПЧ-16 и ВПЧ-18 являются наиболее распространенными ВПЧ высокого риска, вызывающими аногенитальный и ротоглоточный рак. «Но потребуется дальнейшее исследование, чтобы убедиться, что эти агенты также могут быть полезны при лечении дисплазий и рака, связанных с ВПЧ», — сказал Банерджи.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *