D-серин, полученный из кишечной микробиоты, защищает от острого повреждения почек
                Сравнение численности нескольких видов между мышами, подвергшимися I/R-травме, и ложнооперированными мышами в период до I/R и на 2 и 10 день. Предоставлено: Университет Канадзава

Метаболиты кишечной микробиоты играют важную роль в здоровье и заболеваниях. В этом исследовании мы показываем патофизиологическую роль D-серина в связи с микробиотой кишечника у людей и мышей с острым повреждением почек. Результаты демонстрируют ренопротекторное действие D-серина, полученного из кишечной микробиоты; пролить свет на взаимодействие между кишечной микробиотой и почкой; и выделите D-серин в качестве потенциальной новой терапевтической мишени и биомаркера для острого повреждения почек.
                                                                                       

Почка — это орган, который не только выводит мочу из организма, но и поддерживает гомеостаз в тесном взаимодействии с другими органами. Вырабатывая различные гормоны, почка, например, генерирует новые эритроциты в костном мозге через эритропоэтин, поддерживает обмен костей посредством активации витамина D и контролирует кровяное давление через систему ренин-ангиотензин. Кроме того, недавно было показано, что почка играет важную роль в влиянии на продолжительность жизни. Однако связь почки с кишечником (кишечная микробиота) не была детально изучена.


Аминокислоты существуют в виде энантиомеров, то есть D-аминокислот и их L-форм. Термин «аминокислоты» обычно относится к форме L-аминокислоты или к смеси L- и D-энантиомеров. Недавний прогресс в аналитических технологиях теперь позволяет различать D-аминокислоты и их L-формы из примерно 20 видов аминокислот, которые необходимы в нашем организме. Эти аминокислоты называются хиральными аминокислотами. D-аминокислоты и их L-формы аминокислоты имеют одинаковую химическую формулу, но представляют собой зеркальные изображения в трехмерной структуре, аналогичные разнице между левой и правой рукой. Самое интересное, что D-аминокислоты и их L-формы существенно различаются по своим функциям в живых системах. L-аминокислоты являются составляющими белков, одним из важнейших компонентов живых клеток. С другой стороны, функции и механизмы производства D-аминокислот менее ясны.

Исследователи из университета Канадзава в сотрудничестве с университетами Васэда, RIKEN, Университет Окаяма, Университет Кюсю и Университет Китасато исследовали функции почек в отношении кишечника (микробиота кишечника), обращая особое внимание на тот факт, что почка поддерживает гомеостаз тела и внутреннюю среду в сотрудничестве с рядом других органов.

D-серин, полученный из кишечной микробиоты, защищает от острого повреждения почек
                (а) Хотя некоторые свободные D-аминокислоты были обнаружены в кале мышей B6 с I/R или без него, в почках может быть обнаружен только D-серин. (б) Свободный D-серин повышается в кале, плазме, почках и моче после I/R. Кредит: Университет Канадзава

Чтобы оценить влияние острого повреждения почек (ОПП) на микробиоту кишечника, мы провели анализ микробиоты кишечника с помощью фекалий мыши после повреждения ишемии/реперфузии (I/R) на модели ОПП. Микробиоту кишечника исследовали, чтобы выявить, что специфические кишечные бактерии находились под влиянием ОПП (рис. 1). Кроме того, мы исследовали вклад кишечной микробиоты в патогенез ОПП. I/R повреждение было вызвано у мышей без микробов (Gf), у которых нет микробиоты кишечника с или без фекальной трансплантации от нормальных мышей. Повреждение I/R было хуже у мышей Gf B6, чем у нормальных мышей B6. Интересно, что пересадка кала от нормальных мышей ослабляла почечную патологию у мышей Gf B6. Эти результаты позволяют предположить, что кишечная микробиота изменилась из-за травмы I/R и что возможное вещество (вещества), защищающее почку, было произведено кишечной микробиотой.

Затем, чтобы определить вещество (а), защищающее почку от I/R-повреждения, вызванного микробиотой кишечника, был проведен комплексный анализ хиральных аминокислот. В то время как в калах были обнаружены различные D-аминокислоты, в почках был обнаружен только D-серин (Fig. 2a). Результаты показали, что D-серин продуцируется микробиотой кишечника мышей AKI и транспортируется в почку через кровообращение (Fig. 2b). Кроме того, поскольку D-серин не был обнаружен в кале мышей Gf, было высказано предположение, что кишечная микробиота продуцировала D-серин в ответ на ОПП. Кроме того, было обнаружено, что метаболизирующие D-серин ферменты в почках увеличивают концентрацию D-серина после I/R-повреждения. Таким образом, концентрация D-серина в почке увеличилась из-за увеличения продукции D-серина в почке в дополнение к выработке D-серина в микробиоте кишечника после I/R-повреждения.

Кроме того, для изучения влияния D-серина, продуцируемого кишечной микробиотой на почки, D-серину, растворенному в питьевой воде, вводили нормальных мышей. Пероральное введение D-серина уменьшало повреждение почек у нормальных мышей и у мышей, истощенных по D-серину. Эти результаты показали, что D-серин играет роль в защите почек от ОПП.

Наконец, было исследовано, существуют ли подобные механизмы у пациентов с ОПП. Было обнаружено, что уровень D-серина в крови таких пациентов выше, чем у здоровых людей, что свидетельствует о высокой корреляции с креатинином, одним из маркеров почечных расстройств.

D-серин, полученный из кишечной микробиоты, защищает от острого повреждения почек
                Предложена модель взаимосвязи между кишечным D-серином и почкой, основанная на результатах этого исследования. Кредит: Университет Канадзава

Таким образом, было выявлено, что некоторые кишечные бактерии реагируют на ОПП, продуцируя D-серин, вещество, защищающее почку, таким образом воздействуя на почку посредством кровообращения (рис. 3).

Это исследование выяснило механизм, посредством которого почка взаимодействует с кишечной микробиотой через D-аминокислоту. Кроме того, геномная информация, касающаяся кишечной микробиоты, которая изменяется при ОПП, была депонирована в DDBJ/GenBank/EMBL из настоящего исследования. Информация о хиральных аминокислотных анализах также была опубликована. Ожидается, что они внесут вклад в дальнейшие исследования микробиоты почек и кишечника и в дополнительные исследования хиральных аминокислот.

В будущем необходимо будет установить, происходит ли изменение уровней D-аминокислот из-за ОПП быстрее, чем известные до сих пор биомаркеры), и существуют ли аналогичные механизмы при хронических заболеваниях почек.

Исследователи ожидают, что настоящее исследование будет способствовать разработке биомаркеров и лекарств от ОПП, основанных на использовании D-аминокислот.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *