Улучшение понимания патологии карликовости может привести к новым целям лечения
                Скопление неправильно свернутого белка стимулирует стресс эндоплазматического ретикулума (ER), окислительный стресс и воспаление, создавая самосохраняющуюся клеточную петлю стресса. Воспаление фактора некроза опухоли (TNF) -α увеличивает связанный с TNF апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL) и среднюю линию 1 (MID1), что приводит к усилению регуляции передачи сигналов млекопитающим-мишеням комплекса рапамицина 1 (mTORC1). Передача сигналов mTORC1 увеличивает синтез белка, что, скорее всего, усугубляет стресс на уже стрессированном ER. S6K1, протеин S6 киназа бета-1; PERK, протеинкиназоподобная эндоплазматическая ретикулумная киназа; CHOP, CCAAT/энхансер-связывающий белок, гомологичный белок; AKT, протеинкиназа B; PP2A, протеинфосфатаза 2A. Предоставлено: Американский журнал патологии

Псевдоахондроплазия (PSACH) является тяжелым наследственным карликовым состоянием, характеризующимся непропорциональным невысоким ростом, слабостью суставов, болью и остеоартритом с ранним началом. В PSACH генетическая мутация приводит к аномальному удержанию белка хрящевого олигомерного матрикса (COMP) в эндоплазматической сети (ER) клеток, продуцирующих хрящ (хондроциты), что влияет на функцию и жизнеспособность клеток. В отчете в Американском журнале патологии исследователи описывают, как это накопление белка приводит к «стрессу ER» и инициирует множество патологических изменений. Эти результаты могут открыть новые способы лечения PSACH и других состояний, связанных с ER-стрессом.
                                                                                       

«Это первое исследование, связывающее стресс ER с белком средней линии 1 (MID1), стабилизатором микротрубочек, который увеличивает у млекопитающих передачу сигналов комплекса рапамицина 1 (mTORC1) в хондроцитах и ​​клетках других типов. Это открытие имеет существенное значение для клеточных функций включая аутофагию, синтез белка и потенциально клеточную жизнеспособность. Эти результаты определяют новые терапевтические мишени для этого патологического процесса при широком спектре ER-стрессовых расстройств, таких как диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и туберкулез «, — пояснил Карен Л. Поузи, Ph. .D., Кафедра педиатрии, Медицинская школа Макговерна в Центре медицинских наук Университета Техаса в Хьюстоне (UTHealth), Хьюстон, Техас, США.

Симптомы PSACH обычно распознаются, начиная с двухлетнего возраста. Пациенты с PSACH имеют нормальный интеллект и черепно-лицевые особенности. PSACH вызывается мутациями в гене, кодирующем белок олигомерного матрикса хряща (COMP). ER стресс возникает, когда ненормальный (развернутый или неправильно сложенный) COMP (MT-COMP) накапливается в грубой эндоплазматической сети хондроцитов. Rough ER, часть ER, представляющая рибосомы, представляет собой сеть мембранных канальцев внутри клеток, связанных с синтезом и экспортом белков и липидов.

В предыдущих исследованиях доктор Поузи и ее коллеги исследовали патологию хондроцитов в ростовых чашках карликовых мышей, которые экспрессируют MT-COMP, в культивируемых клетках хондросаркомы крысы (RCS), которые экспрессируют MT-COMP человека, а также в культивируемых клетках. хрящевые узлы от пациентов с PSACH. Мыши повторяют многие клинические признаки и патологию хондроцитов, отмеченные у пациентов с PSACH.

В текущем исследовании исследователи показали повышенные уровни белка MID1 в хондроцитах от мутантных карликовых мышей, а также в клетках от пациентов с PSACH человека. Они также обнаружили, что ER-стресс-индуцирующие препараты усиливают передачу сигналов MID1, хотя окислительный стресс — нет.

Повышенная регуляция MID1 была связана с повышенной передачей сигналов mTORC1 в ростовых чашках карликовых мышей. Рапамицин уменьшал внутриклеточную задержку MT-COMP и уменьшал передачу сигналов mTORC1. Путь mTOR активируется во время различных клеточных процессов (например, опухолевого образования и ангиогенеза, инсулинорезистентности, адипогенеза и активации Т-лимфоцитов) и не регулируется при таких заболеваниях, как рак и диабет 2 типа.

Результаты этой работы показывают, что передача сигналов MID1, mTORC1, сеть микротрубочек, синтез белка, воспаление и аутофагия формируют сложный многогранный ответ на накопление белка в ER, когда усилия по очистке терпят неудачу, а MID1 может действовать как выживающий фактор.

В этом исследовании аспирин и ресвератрол нормализовали уровни передачи сигналов MID1 и mTORC1 в хондроцитах ростовой пластинки от карликовых мышей. Поэтому исследователи предполагают, что комбинация рапамицина с противовоспалительными препаратами может быть полезной, если побочные эффекты можно контролировать.

«Наша работа определяет возможные новые пути лечения PSACH, а также других распространенных состояний, таких как диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и рак, все из которых связаны со стрессом ER», добавил доктор Поузи. «Мы верим, что антистрессорная терапия будет играть важную роль в лечении широкого спектра заболеваний».




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *