Понимание разнообразия эволюции рака на основе компьютерного моделирования
                Различные способы развития рака. A-D) Четыре основных эволюционных режима при раке. Красные звезды представляют нормальные мутации драйвера, такие как мутации одиночного нуклеотида. Зеленая звезда представляет крупномасштабные генетические изменения на хромосомном или геномном уровне, которые вызывают количество копий или структурные аномалии. E) Эволюционная модель, которая объясняет временное смещение принципа, генерирующего ITH во время колоректального онкогенеза. Предоставлено: Институт медицинских наук Токийского университета.

Понимание принципов развития рака важно при разработке терапевтической стратегии. Исследовательская группа из Института медицинских наук Токийского университета (IMSUT) анонсировала новую имитационную модель, которая унифицирует различные способы развития рака.
                                                                                       

«Мы выяснили условия, при которых реализуется каждый из эволюционных режимов, выполняя имитационный анализ с использованием суперкомпьютера. Наши результаты позволили нам объяснить основные принципы эволюционного разнообразия рака». сказал ведущий ученый Ацуши Ниида, старший доцент лаборатории молекулярной медицины, Центр генома человека IMSUT.

Создание единой модели эволюционного моделирования

Рак можно рассматривать как болезнь эволюции, которая возникает в результате естественного отбора клеток с высоким пролиферативным и злокачественным потенциалом после накопления мутаций в их геномах. Более того, поскольку рак обладает высоким эволюционным потенциалом, он легко приспосабливается к связанным с лечением изменениям в окружающей среде и приобретает терапевтическую устойчивость.

Предыдущие геномные исследования показали, что эволюцию рака можно условно разделить на четыре способа эволюции. Тем не менее, остается неясным, какие условия порождают каждый режим. Поэтому исследовательская группа создала единую модель эволюционного моделирования, которая может повторять различные эволюционные режимы.

Проведя массово параллельное моделирование с различными условиями на SHIROKANE, суперкомпьютере IMSUT, исследовательская группа определила условия, при которых генерируется каждый режим эволюции. Ожидается, что данное исследование, обеспечивающее математическую основу для понимания эволюции рака, будет способствовать пониманию терапевтической резистентности при раке и разработке новых терапевтических стратегий.

Различные математические принципы, объясняющие эволюцию рака

Классически эволюция рака рассматривалась как процесс эволюции, при котором нормальные клетки постепенно эволюционируют в гомогенную клеточную популяцию с высоким уровнем злокачественности путем серийного приобретения мутаций драйвера, которые способствуют росту и выживанию клеток, проходя естественный отбор (рис. 1А). ).

Однако в последние годы многообластное секвенирование, которое анализирует образцы ДНК, полученные из нескольких областей опухоли, продемонстрировало внутриопухолевую гетерогенность (ITH); то есть множественные клоны с различными мутациями генерируются в ходе эволюции рака и сосуществуют в одной опухоли. Кроме того, в зависимости от типов рака мутации водителя, присутствующие только в части клеток, вносят вклад в ITH; то есть естественный отбор, по-видимому, формирует ITH (фиг. 1B).

С другой стороны, было обнаружено, что ITH может формироваться путем накопления нейтральных мутаций, которые не влияют на рост и выживание клеток; то есть ITH может генерироваться посредством нейтральной эволюции (фиг. 1C). Эволюционный принцип, лежащий в основе ITH, не только варьируется между типами рака, но Niida и коллеги также обнаружили, что временной сдвиг происходит во время колоректального онкогенеза (Saito et al., 2018); то есть было обнаружено, что при ранних поражениях ITH формируется естественным отбором, в то время как при прогрессирующем раке ITH формируется посредством нейтральной эволюции. Кроме того, в отличие от постепенной эволюции, которая является следствием поэтапного накопления одиночных нуклеотидных мутаций, как предполагалось выше, пунктуальная эволюция привлекла внимание. Это эволюционный режим, в котором в течение короткого времени происходят большие изменения на хромосомном и геномном уровнях, такие как изменения количества копий и структурные аномалии, взрывно расширяющиеся из нескольких исходных клеток (Fig. 1D).

До настоящего времени было предложено четыре эволюционных режима, но есть много неясных моментов относительно того, при каких условиях эти режимы возникают. Моделирование с использованием агентной модели считается полезным инструментом для понимания принципа развития рака. Модель, основанная на агентах, предполагает компоненты системы, называемой агентом, и определяет правила автономного поведения самого агента и взаимодействия между агентами и средой.

Рассматривая каждую ячейку в качестве агента, ITH можно легко представить по разнице во внутреннем состоянии каждого агента. Niida и коллеги недавно разработали MASSIVE, новую методологию анализа чувствительности параметров, которая исследует динамику моделирования на основе агентов (Niida et al., 2019). MASSIVE использует подход, совершенно отличный от традиционных методов анализа чувствительности параметров; это позволяет интуитивно искать в большом пространстве параметров, комбинируя массивно параллельные вычисления с интерактивной визуализацией данных.

На основе вышеизложенного, чтобы прояснить условия, при которых реализуются вышеупомянутые четыре различных режима эволюции, мы создали унифицированную модель эволюционного моделирования, которая может повторять различные режимы эволюции, используя агентную модель. Анализ чувствительности параметров с использованием MASSIVE был выполнен на SHIROKANE, суперкомпьютере IMSUT. Они обнаружили, что линейная эволюция происходит, когда предполагаются сильные мутации драйвера, в то время как ITH генерируется естественным отбором, когда мутации драйвера слабы. Кроме того, моделирование показало, что генерация ITH путем нейтральной эволюции требует высокой частоты нейтральных мутаций, а присутствие раковых стволовых клеток также способствует нейтральной эволюции, способствуя накоплению нейтральных мутаций.

Прерывистая эволюция также может быть воспроизведена путем предположения о взрывном гене драйвера, который позволяет клеткам преодолевать ограничение ресурсов, необходимое для пролиферации клеток. Кроме того, с помощью моделирования было показано, что прерывистая эволюция запускает описанный выше временной сдвиг принципа, лежащего в основе ITH, от естественного отбора к нейтральной эволюции при колоректальном онкогенезе (Fig. 1E). Этот результат также помогает нам понять, что каждый режим работает не как дискретный, эксклюзивный режимы, а скорее непрерывно смешивается как последовательность этапов развития рака.

Результаты всех анализов моделирования в этом исследовании можно искать в интерактивном режиме по адресу https://www.hgc.jp/~aniida/canevosim/index.html.

Содействие более глубокому пониманию терапевтической резистентности при раке

«В этом исследовании мы прояснили принцип, лежащий в основе разнообразия эволюции рака, с помощью имитационного анализа с использованием суперкомпьютера. Поскольку рак обладает высоким эволюционным потенциалом, он адаптируется к среде, измененной в результате терапии, и легко приобретает терапевтическую устойчивость, поэтому понимание Эволюционный принцип рака является важной проблемой для разработки терапевтических стратегий «. Ниида подчеркнул

Предоставляя математическую основу для понимания эволюции рака, это исследование, как ожидается, внесет вклад в понимание терапевтической резистентности при раке и разработку новых терапевтических стратегий ./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *