Исследователи разрабатывают метод
                Модифицированный дифтерийный токсин используется для снижения активности генов, связанных с распространением рака головного мозга. Кредит: Shoichet Lab

Группа исследователей из Инженерного университета Торонто и больницы SickKids разработала новый способ доставки молекул, которые нацелены на определенные гены внутри клеток. Было показано, что их платформа, которая использует модифицированную форму токсина диптерии, подавляет критические гены в раковых клетках и может быть использована и для других генетических заболеваний.
                                                                                       

Команда во главе с профессорами Молли Шойше и Романом Мельником из больницы SickKids нашла вдохновение из неожиданного источника: токсина дифтерии.

«Основная проблема в области доставки лекарств заключается в том, что большинство терапевтических средств не могут избежать кислотной среды эндосомы, как только они попадают в клетку», — говорит Шойше, соответствующий автор этого исследования. «Платформа дифтерийного токсина как средство доставки эффективно решает эту проблему».

Ученые, желающие разместить молекулы внутри клеток, могут выбирать из множества существующих инструментов, но большинство страдает от того же недостатка — когда молекула попадает внутрь клетки, она остается в ловушке в виде пузыря, называемого эндосомой. Если цель состоит в том, чтобы доставлять терапевтические средства, которые будут взаимодействовать с ДНК клетки, критическое значение имеет выход из эндосомы.

В качестве естественного защитного механизма бактерии, такие как Corynebacterium diptheriae, вырабатывают токсин на основе белка, который проникает в окружающие клетки, в конечном итоге убивая их. Как известно, этот токсин способен выходить из эндосом, что привело к идее его реорганизации в качестве платформы доставки.

Лаборатория Мельника специализируется на бактериальных токсинах и изобрела нетоксичную версию токсина дифтерии (известный как аттенуированный токсин дифтерии). Эта новая молекула обладает способностью проникать в клетку и эффективно выходить из эндосомы — и, таким образом, превосходна в качестве средства доставки без каких-либо токсических эффектов токсина дифтерии.

Чтобы доказать, что концепция будет работать, исследователи использовали систему для доставки молекул, которые, по их мнению, будут эффективны против глиобластомы, формы рака мозга.

«Глиобластома является высокоинвазивным заболеванием, и у пациентов очень короткая продолжительность жизни после первоначального диагноза». Шойше говорит: «Мы хотим изменить это и, таким образом, осуществляем доставку генной терапии для лечения глиобластомы».

Группа впервые нацелена на глиобластомы нервных стволовых клеток, которые, как считается, устойчивы к химиотерапии. В частности, исследователи сосредоточились на доставке молчащей РНК (siRNA) против двух генов: интегрина бета 1 (ITGB1), который связан с высокоинвазивной природой глиобластомы (и других видов рака), и субъединицы b фактора инициации трансляции эукариот 3 (eIF- 3b), который является важным геном выживания. Устраняя эту инвазивную черту, исследователи могут потенциально ограничивать прогрессирование таких заболеваний, как рак.

«ITGB1 участвует в миграции раковых клеток, что способствует проникновению глиобластомы в здоровые ткани мозга», — говорит Лаура Смит, старший доктор философии. Ученик публикации: «Мы использовали инновационную 3-мерную систему культивирования, чтобы значительно снизить инвазию клеток после лечения с помощью нашей ослабленной siRNA системы токсина дифтерии, что говорит о том, что она может быть эффективной в замедлении прогрессирования заболевания».

Чтобы продемонстрировать широту этой платформы, исследователи также предоставили другую нуклеиновую последовательность, которая разрушает eIF-3b, который участвует в «пути выживания» раковых клеток.

«Мы обработали клетки аттенуированной токсин-миРНК дифтерии против eIF-3b и наблюдали подавление на генетическом и фенотипическом уровнях». говорит Эми Э. Арнольд, недавно доктор философии выпускник лаборатории Шойше и первый автор этой статьи.

Группа планирует использовать этот носитель для лечения других заболеваний в будущем.

«Мы осознаем силу этой стратегии платформы и активно тестируем ее для доставки РНК и других грузов», — говорит Шойше, предоставляя захватывающие перспективы на будущее ./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *