Китайские ученые раскрывают структурную основу для подавления SARS-CoV-2 Ремдесивиром
                Крио-ЭМ структура РНК и Ремдесивира, связанного с комплексом RdRp из SARS-CoV-2. Кредит: SIMM

Группа китайских ученых сообщила о крио-ЭМ структуре высокого разрешения комплекса Ремдезивир-связанной РНК-репликазы из SARS-CoV-2, инфекционного вируса COVID-19.
                                                                                       

Исследование, опубликованное 1 мая в Интернете в разделе Science, было проведено профессором Сюй Хуацяном и профессором Сюй Йечюном из Шанхайского института материаловедения (SIMM) Академии наук Китая ( CAS), профессор Чжан Янь из Медицинского факультета университета Чжэцзян, профессор Чжан Шуян из Медицинского колледжа Пекинского союза и Китайской академии медицинских наук, а также их сотрудники.

COVID-19 быстро распространился по всему миру и является продолжающимся гуманитарным кризисом. Многие страны в настоящее время сталкиваются с огромными проблемами в борьбе с SARS-CoV-2. Поиск эффективного лечения является очень неотложным делом.

SARS-CoV-2 — это РНК-вирус с положительной цепью, который в основном заражает клетки человека через слизистую систему. Массивная репликация вируса требует быстрого синтеза его генетической РНК. Этот процесс опосредуется мультисубъединичным транскрипционным комплексом репликации, состоящим из множества неструктурных белков (nsp) вируса. Основным элементом является комплекс репликазы, который является основным компонентом репликации коронавируса. В настоящее время проходят клинические испытания многочисленные нуклеозидные препараты, нацеленные на репликазу, включая Ремдесивир.

После 46 дней напряженной работы ученые смогли разработать механизм нацеливания на репликазу, лежащий в основе противовирусной эффективности этих нуклеозидных препаратов. Их исследование сообщает о крио-ЭМ структуре репликазы SARS-CoV-2 как в апо-форме с разрешением 2,8 Å, так и в комплексе с РНК-матрицей-праймером и Ремдесивиром с разрешением 2,5 Å. Общая конформация сложной структуры очень похожа на конформацию апо-формы с идентичными структурами в активном центре каталитического ядра. Комплексный анализ структур показал, что комплекс репликазы SARS-CoV-2 является очень эффективным ферментом. Во время удлинения РНК конформационные изменения незначительны, что также объясняет очень заразную природу SARS-CoV-2.

Репликазный комплекс распознает РНК, но не ДНК, путем независимого от последовательности связывания. Структура комплекса объясняет, как Ремдесивир входит в активный сайт репликации и ковалентно связывается с вирусным геномом, тем самым ингибируя репликацию вируса.

Остатки, участвующие в связывании РНК, а также остатки, включающие каталитически активный сайт, высоко консервативны среди большинства РНК-вирусов. Это показывает консервативный механизм комплекса репликазы во время репликации генов и позволяет предположить, что возможно разработать противовирусные ингибиторы широкого спектра действия.

Структуры, описанные в этом исследовании, раскрывают потенциальные схемы связывания, которые обеспечивают теоретическую поддержку для разработки более мощных, эффективных и специфических препаратов против SARS-CoV-2. Таким образом, они обеспечивают основу для разработки противовирусных препаратов, которые так необходимы для борьбы с кризисом COVID-19.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *