Исследователи обнаружили накопление генных мутаций при хронической болезни
                Т-клетки CD4 + пациента, несущие мутацию mTOR, атакуют собственные фибробласты пациента. Предоставлено: Дэхонг Ким.

Мутации в белых клетках крови могут способствовать нарушению иммунного профиля после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
                                                                                       

Заболевание трансплантат против хозяина (GvHD) представляет собой потенциально опасное для жизни заболевание, которое часто встречается после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, единственное лекарственное средство для лечения различных типов лейкозов. При GvHD лейкоциты донора трансплантата распознают реципиентные клетки как не-я и атакуют ткани реципиента. Понимание того, как эти донорские лейкоциты остаются активными против реципиентных клеток, может проложить путь для новых стратегий лечения GvHD.

Исследовательский проект под руководством профессора Сату Мустйоки в Хельсинкском университете исследовал роль мутаций Т-клеток в GvHD. Соматические или так называемые приобретенные мутации распространены в раковых клетках, но мало что известно о них и значении в других клетках, таких как клетки в защитной системе организма.

Опубликованное в журнале Nature Communications, исследование впервые идентифицировало индекс хронического GvHD пациента с активирующей соматической мутацией в гене mTOR, который регулирует рост клеток и выживание клеток.

Затем авторы обследовали международную когорту из 135 пациентов с РТПХ и 54 здоровых доноров крови. Используя секвенирование следующего поколения, ученые обнаружили, что 2,2% пациентов с хронической РТПХ, но ни один из здоровых доноров крови, не имеют мутации в mTOR.

«Что делает наш вывод особенно значимым, так это то, что найденная мутация была повторяющейся, то есть такая же мутация была обнаружена у нескольких пациентов с хронической РТПХ», — говорит профессор Сату Мустйоки.

«Наши предыдущие исследования ревматоидного артрита показали, что приобретенные мутации могут быть обнаружены в Т-клетках, но в этих исследованиях мутации были выделены, и одни и те же мутации не были обнаружены более чем у одного пациента».

Индивидуальное лечение для пациентов

Используя одноклеточное РНК-секвенирование и Т-клеточные рецепторы на образцах, отобранных у пациентки с индексом, исследователи обнаружили, что mTOR-мутированный клон CD4 + Т-клеток размножался в течение GvHD, несмотря на иммуносупрессивное лечение, что позволяет предположить, что мутация способствовала патогенез заболевания.

Кроме того, было обнаружено, что мутация локализована в так называемых цитотоксических Т-клетках, и эти клетки способны повреждать собственные клетки организма. Исследователи также исследовали мутацию mTOR более подробно, внедрив ее в клеточную линию человека. Активирующая мутация mTOR способствует пролиферации клеток и выживанию клеток.

Исследователи провели высокопроизводительный скрининг препаратов с 527 препаратами для выявления потенциальных целевых методов лечения. Индексные CD4 + T-клетки пациентов были чувствительны к определенному классу лекарств, называемых ингибиторами HSP90, что позволяет предположить, что эти лекарства могут быть использованы для лечения GvHD в будущем.

«Наше исследование помогает понять механизмы активации иммунной системы при GvHD. Несмотря на то, что при лечении GvHD было опробовано несколько различных комбинаций лекарств, мы можем найти индивидуальное лечение для пациентов», — говорит он. Кандидат в доктора наук Дэхонг Ким из Хельсинкского университета.

Необходимы дальнейшие исследования с использованием более крупных когорт GvHD, чтобы понять, изменяют ли клональные мутации в T-клетках тяжесть GvHD, реакцию на лекарственные препараты и клинический исход ./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *