lab
                Кредит: CC0 Public Domain

Первичный склерозирующий холангит (PSC) — это редкое хроническое воспалительное заболевание желчных протоков, которое трудно поддается лечению. Недавние исследования, проведенные отделом гастроэнтерологии и гепатологии MedUni Vienna под руководством Майкла Траунера, показали, что введение синтетически продуцируемых желчных кислот и агонистов желчных кислот-рецепторов может быть полезным. Эти подходы к лечению уже изучаются в клинических испытаниях III фазы, но в настоящее время нет утвержденного фармакологического лечения. Чтобы лучше понять механизмы заболевания при PSC, исследовательская группа, возглавляемая Траунером, в настоящее время изучает механизм действия MAGL, фермента, участвующего в метаболизме липидов. Было обнаружено, что в моделях на животных, где MAGL отсутствовал или фармакологически ингибировался, животные были лучше защищены от заболевания желчных протоков. Исследование было опубликовано в Гепатология.
                                                                                       

PSC является редким заболеванием с плохим прогнозом и может привести к циррозу печени или раку желчных протоков. Он поражает 0,01% населения, но, хотя это редко, PSC ответственен за более чем 10% всех трансплантаций печени, что делает его третьим по распространенности показателем для трансплантации печени в Европе.

Хотя недавние исследования, проведенные Майклом Траунером, продемонстрировали первоначальные положительные эффекты синтетически продуцируемых агонистов желчных кислот (norUDCA) и рецепторов желчных кислот (цилофексор), еще не существует какого-либо одобренного фармакологического лечения для PSC. В настоящем исследовании, направленном на лучшее понимание механизмов PSC, исследовательская группа сосредоточилась на механизме действия моноацилглицероллипазы (MAGL). Этот фермент играет ключевую роль в расщеплении жира, но пока мало что известно о его поведении при заболеваниях печени. Гипотеза Траунера заключалась в том, что метаболизм жирных кислот может играть большую роль, чем считалось ранее, в эпителии желчных путей, самом внутреннем слое клеток желчных путей. В этом процессе MAGL регулирует расщепление жира на отдельные жирные кислоты, которые могут вызвать повреждение клеток и воспаление, если их высвобождение не контролируется. До сих пор исследователи сосредоточились на этом ферменте в связи с жирной печенью; до сих пор мало что известно о его роли в заболевании желчных протоков.

Вопрос, поставленный на мышиной модели, заключался в том, может ли ингибирование фермента MAGL уменьшить степень повреждения печени. В этой модели холестаз, нарушение секреции желчи, индуцировалось у мышей, у которых отсутствовал MAGL или у которых он был фармакологически ингибирован. Фармакологический ингибитор MAGL также был протестирован на мышиной модели для PSC. Оказалось, что эти мыши без какой-либо активности MAGL были защищены от повреждений и проявляли меньший фиброз (накопление соединительной ткани) и воспаление в печени. Еще одним положительным эффектом, который наблюдался, был противовоспалительный эффект в кишечнике с нормализацией микробиома. Это важно, поскольку примерно в 70% случаев PSC ассоциируется с хроническим воспалительным заболеванием кишечника, а противовоспалительные эффекты в кишечнике также полезны для печени.

Результат указывает на потенциальный подход к иммунометаболическому лечению посредством целенаправленного ингибирования MAGL. Эти подходы впоследствии должны будут пройти фармакологическое тестирование. MAGL-ингибиторы уже разрабатываются клинически, прежде всего, для неврологических заболеваний и рака. Траунер и его команда также планируют клинические экспериментальные исследования для PSC. Например, ингибиторы MAGL могут быть использованы при лечении PSC или других холестатических заболеваний печени в качестве комбинированной терапии вместе с другими методами лечения на основе желчных кислот.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *