Использование уязвимости опухоли
                Предоставлено: Джудит Глаубиц/LMU.

Ученые из LMU показали, что сигнальный путь, который нарушается при саркоме Юинга, специфически сенсибилизирует опухолевые клетки к определенному препарату. Открытие может открыть путь к новым методам лечения наиболее агрессивных форм заболевания.
                                                                                       

Саркома Юинга является вторым наиболее частым типом рака костей, встречающимся у детей и подростков. Самопроизвольная мутация, которая приводит к формированию слияния онкогенного гена, является предпосылкой для начала этого заболевания. Белок, кодируемый слитым онкогеном, активирует другие гены и запускает процесс, который может прогрессировать до злокачественной стадии. Относительная тяжесть заболевания может зависеть от характера генетических вариантов, присутствующих в других генных локусах у отдельных носителей слитого онкогена. Исследователи LMU во главе с Томасом Грюневальдом, руководителем исследовательской группы Max-Eder по биологии детской саркомы в Институте патологии при LMU и руководителем отдела Немецкого центра исследований рака (DKFZ) в Гейдельберге, определили один из генов. он аберрантно активируется слитым онкогеном и показывает, что он делает опухоль избирательно восприимчивой к фармакологической атаке. Проект в основном финансировался Немецкой службой по борьбе с раком (Deutsche Krebshilfe), а результаты были опубликованы в онлайн-журнале Nature Communications.

Терапевтические стратегии, доступные для лечения саркомы Юинга, ограничены, о чем свидетельствует тот факт, что примерно у одной трети пациентов за ремиссией опухоли в конечном итоге следует, часто со смертельным исходом, рецидив. Это подчеркивает необходимость альтернативных подходов к лечению злокачественных новообразований. «По разным причинам белок, кодируемый самим слитым онкогеном, не является подходящей мишенью для лекарств», — говорит Грюневальд. «Таким образом, мы начали поиск суррогатных мишеней среди генов, которые активируются слитым онкогеном, сосредоточив внимание на тех, которые, как известно, играют роль в контроле нормального хода развития кости. Этот поиск показал, что ген SOX6 заметно избыточно экспрессируется в Саркома Юинга. » Во время нормального роста кости SOX6 активируется только на короткое время и запускает массивный, но короткий всплеск пролиферации клеток. «Когда мы заставили замолчать активность SOX6 в клеточных линиях, полученных от пациентов с саркомой Юинга, скорость роста клеток и опухолей в наших модельных системах была значительно снижена. Мы предполагаем, что SOX6 постоянно активируется слитым онкогеном, и это частично объясняет неконтролируемый рост этих опухолей «, — говорит Грюневальд.

Тот факт, что сигнальный путь SOX6 дерегулирован в клетках саркомы Юинга, в принципе должен сделать их особенно уязвимыми для элиминации, поскольку белок SOX6 также вызывает клеточный стрессовый ответ.

Следовательно, клетки, которые сверхэкспрессируют белок, должны продуцировать более высокие уровни «активных форм кислорода» (АФК), чем другие клетки. Эта особенность, в свою очередь, должна сделать опухолевые клетки особенно чувствительными к Elesclomol. Первоначально разработанное для лечения злокачественных меланом, это соединение также вызывает образование АФК. «Поскольку клетки, которые сверхэкспрессируют SOX6, уже содержат большое количество АФК, воздействие Elesclomol должно повысить их концентрации выше уровней, необходимых для индукции гибели клеток», — объясняет Грюневальд. «Более того, этот эффект может быть относительно избирательным для опухолевых клеток, поскольку клетки с нормальными уровнями SOX6 с меньшей вероятностью достигнут критической концентрации ROS даже в присутствии Elesclomol». Действительно, лабораторные исследования на традиционных клеточных культурах и трехмерных моделях костей подтвердили, что Elesclomol значительно снижает жизнеспособность клеток саркомы Юинга с более высокой активностью SOX6 по сравнению с теми, которые синтезируют меньшие количества белка SOX6. Эксперименты на моделях мышей также показали, что Elesclomol снижает скорость роста опухоли.

Основываясь на этих результатах, Грюневальд и его коллеги считают, что Elesclomol представляет собой многообещающий терапевтический вариант для пациентов с саркомой Юинга с опухолями, которые демонстрируют сильную сверхэкспрессию SOX6. «Уровни экспрессии SOX6 варьируются от пациента к пациенту. Высокие уровни обнаруживаются, в частности, у пациентов, которые несут определенный генетический вариант, который усиливает действие первичного слитого гена и ускоряет пролиферацию опухолевых клеток», — говорит он. «До сих пор у этих пациентов прогноз был хуже, чем у других».




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *