Механизм, лежащий в основе развития диабета и жирной печени с подсветкой
                Рисунок 1. Кредит: Университет Кобе

Исследовательская группа, включающая профессора OGAWA Wataru (отдел диабета и эндокринологии, Высшая школа медицины Кобеского университета) и доцента проекта HOSOOKA Tetsuya (Отдел развития передовой терапии метаболических заболеваний, Высшая школа медицины Университета Кобе), уточнила механизм, лежащий в основе развития диабета и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), тяжелой формы жирной печени.
                                                                                       

НАСГ — это хроническое заболевание печени, часто связанное с диабетом. Иногда он прогрессирует до более серьезных состояний, таких как цирроз печени и рак печени. Однако механизм, с помощью которого развивается НАСГ, неоднозначен, и никакие одобренные лекарства от этой болезни не доступны.

Текущее исследование показало, что недостаточное действие инсулина в адипоцитах приводит к метаболическим дефектам, влияющим на весь организм через гиперактивацию белка FoxO1, что, в свою очередь, приводит к развитию диабета и НАСГ. Путь, выявленный в настоящем исследовании, может послужить потенциальной целью для разработки новых лекарств для этих состояний.

Эти результаты были опубликованы в американском научном журнале Известия Национальной академии наук 11 мая 2020 года.

Основные моменты

  • Диабет и НАСГ развиваются в результате недостаточного действия гормона инсулина в жировых клетках.
  • Это недостаточное действие инсулина в жировых клетках приводит к чрезмерной активации FOXO1, что, в свою очередь, вызывает диабет и NASH будет развиваться.
  • Существует потребность в более качественных лекарствах от диабета, и, кроме того, в настоящее время нет доступного лечения NASH.
  • Путь, раскрытый в этом исследовании, мог бы стать потенциальным цель для разработки новых лекарств для этих условий.

Фон исследования

В Японии более 10 миллионов человек страдают диабетом, что может привести к широкому спектру проблем со здоровьем. Профилактика диабета и связанных с диабетом заболеваний является важной медицинской проблемой во всем мире. NASH — это проблема со здоровьем, часто связанная с диабетом. NASH развивается из жирной печени и может прогрессировать в более серьезные состояния, такие как цирроз печени и рак печени. Однако механистическая связь между диабетом и НАСГ неясна, и в настоящее время нет лекарств от НАСГ.

Жировые клетки или адипоциты играют важную роль в регуляции метаболизма всего организма. Считается, что нарушение функций адипоцитов способствует развитию и прогрессированию различных заболеваний, включая диабет и НАСГ. Однако механизм, с помощью которого дисфункция адипоцитов вызывает эти заболевания, до конца не изучен.

Исследовательская группа профессора Огавы обнаружила, что недостаточное действие инсулина в адипоцитах приводит к чрезмерной активации белка FoxO1, что, в свою очередь, приводит к развитию диабета и НАСГ путем изменения метаболизма всего организма. Связь между недостаточным действием инсулина в адипоцитах и ​​НАСГ не была предложена до сих пор. Кроме того, исследовательская группа обнаружила, что чрезмерная активация FoxO1 вызывала значительное увеличение лейкотриена B4, и что это вещество, вызывающее воспаление, играет важную роль в возникновении метаболической дисфункции.


            Механизм, лежащий в основе развития диабета и жирной печени с подсветкой
                Рисунок 2. Кредит: Университет Кобе

Резюме открытия

Инсулин является важным гормоном, который регулирует обмен веществ в организме, а недостаточное действие инсулина, часто называемое «инсулинорезистентностью», служит основой для различных заболеваний. Команда профессора Огавы породила мышей, у которых PDK1, белок, необходимый для действия инсулина, был дефицит только в адипоцитах. Эти мыши проявляли неэффективное действие инсулина не только в адипоцитах, но и по всему организму, что приводит к развитию диабета и НАСГ.

Инсулин, как известно, подавляет активность белка FoxO1 посредством активации PDK1. Таким образом, команда создала мышей, у которых не было FoxO1 и PDK1 только в их адипоцитах, чтобы проверить, способствует ли сверхактивация FoxO1 развитию диабета и НАСГ, и обнаружила, что эти два состояния вообще не проявляются у мышей.

Эти результаты указывают на то, что неэффективное действие инсулина на адипоциты вызывает диабет и НАСГ через избыточную активацию FOXO1, что приводит к резистентности к инсулину во всем теле (рис. 1).

Исследователи также изучили механизм влияния избыточной активности FoxO1 на функции других органов. Впоследствии они обнаружили, что FoxO1 способен увеличивать количество белка 5-липоксигеназы (рис. 2). 5-липоксеназа представляет собой белок, ответственный за выработку воспалительного вещества лейкотриена B4. У мышей с адипоцит-специфическим дефицитом PDK1 ингибирование продукции или функции лейкотриена B4 улучшало диабет, указывая на то, что избыточная активность FoxO1 запускает диабет через активность лейкотриена B4. Исследователи также обнаружили, что чрезмерная активация FoxO1 и последующая активация 5-липоксгеназы также происходили в жировой ткани регулярных мышей с ожирением, получавших диету, содержащую большое количество жира.

Это исследование показало, что диабет и НАСГ развиваются в результате недостаточного действия инсулина (то есть инсулинорезистентности) на адипоциты, что привело к чрезмерной активации FoxO1 и последующей повышающей регуляции лейкотриена В4.

Связь между недостаточным действием инсулина в адипоцитах и ​​появлением НАСГ, а также способностью инсулина контролировать выработку лейкотриена В4 являются новыми открытиями, которые не были предположены.

Как эти новые результаты исследований могут быть применены к медицинскому обслуживанию?

В Японии, по крайней мере, 3 миллиона пациентов страдают от НАСГ, однако нет никаких утвержденных лекарств, доступных для этого заболевания. Результаты, обнаруженные в этом исследовании, могут проложить путь к разработке лекарств для НАСГ, нацеленных на «недостаточное действие инсулина в адипоцитах».

Препараты, которые ингибируют выработку или функцию лейкотриена B4, уже разработаны; некоторые из которых ранее использовались для лечения астмы в некоторых странах. Таким образом, репозиционирование лекарств с использованием этих существующих лекарств является многообещающим вариантом для разработки новых лекарств от диабета.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *