молекулу
                Кредит: CC0 Public Domain

Исследователи из Университета Дьюка разработали синтетическую молекулу, которая избирательно снижает физиологическую ценность кокаина у мышей. Он также может представлять новый класс лекарств, которые могут быть более специфичными с меньшим количеством побочных эффектов, чем современные лекарства.
                                                                                       

У мышей, которых лечили стимулятором кокаином или метамфетамином, было обнаружено, что новая молекула успокаивает их гиперактивность, вызванную лекарственными препаратами, и препятствует способности допаминовой системы изменять обмен веществ в центре вознаграждения мозга.

У мышей, которым было разрешено самостоятельно вводить кокаин, лечение замедлило их употребление наркотиков с 20 минут до часа и уменьшило количество употребляемого ими лекарства более чем на 80 процентов по сравнению с контрольной группой мышей.

Молекула SBI-553 активирует химические рецепторы на клеточной поверхности, называемые G-белковыми рецепторами или GPCR, которые являются мишенью для более чем 35% всех одобренных FDA лекарств. (За открытие и характеристику GPCR получил Нобелевскую премию по химии 2012 года Роберт Лефковиц, коллега по команде из команды.)

Когда GPCR активируется сигнальной молекулой, он передает этот сигнал во внутреннюю часть клетки посредством взаимодействия с двумя внутриклеточными белками: G-белком и бета-аррестином. Большинство препаратов GPCR, используемых сегодня, без разбора активируют как G-белок, так и бета-аррестин, и иногда активация обеих молекул одним и тем же GPCR может привести к совершенно разным физиологическим эффектам.

Разработчики лекарств пытались определить соединения, которые избирательно активируют один или другой, потому что они потенциально могут быть более безопасными лекарствами с меньшим количеством побочных эффектов.

В статье, появившейся в сети 28 мая в журнале Cell, исследователи Duke сообщают о разработке нового класса малых молекул, который может допускать именно это — тем самым отделяя хорошие эффекты от плохих .

«Такого рода идеи встречаются уже около 20 лет», — сказал старший автор Марк Карон, профессор клеточной биологии Джеймса Б. Дюка в Медицинской школе. Его работа была сосредоточена на передаче сигналов GPCR, связанных с такими расстройствами, как зависимость, шизофрения, болезнь Паркинсона и депрессия.

В течение десятилетий исследователи, работающие над злоупотреблением наркотиками и зависимостью, искали молекулы, которые активировали бы один специфический GPCR, называемый рецептор нейротензина 1 (NTSR1), как способ прекратить действие стимуляторов и лечить зависимость от кокаина и метамфетамина.

Нейротензин, как известно, участвует в поиске наркотиков и приеме пищи у мышей. «Он регулирует систему вознаграждения мозга и мотивированное поведение», — сказала старший научный сотрудник Лорен Слоски, ведущая автор статьи.

Но до сих пор препараты, которые активируют NTSR1, имеют серьезные побочные эффекты для кровяного давления, температуры тела и координации движений, потому что они также контролируются NTSR1. «Это было известно, но никто ничего не мог с этим поделать», — сказала Кэрон.

В сотрудничестве с Институтом медицинских исследований им. Сэнфорда Бернхэма Пребиса в Ла-Холье, Калифорния, команда Duke провела скрининг 400 000 низкомолекулярных препаратов, чтобы выяснить, может ли какое-либо из них стимулировать реакцию на бета-аррестин NTSR1.

Одна маленькая молекула, названная SBI-553, которая появилась на экране, действует в ранее неизвестном сайте NTSR1 и избирательно активирует бета-аррестин, не активируя G-белок. SBI-553 может связывать NTSR1 одновременно с природным активатором этого рецептора, пептидом, известным как нейротензин, и он стимулирует способность нейротензина активировать бета-аррестин, в то же время блокируя его способность активировать белок G.

«Этот вид деятельности мы уже не видели», — сказал соавтор исследования Лоуренс Барак, доцент, исследователь, который изучал GPCR в течение десятилетий и инициировал исследовательскую программу NTSR1 в Duke, а также совместную работу. , масштабные усилия по проверке.

Как и обычные активаторы NTSR1, было обнаружено, что SBI-553 снижает количество кокаина, потребляемого животными, и связанное с ним потребление наркотиков. Но это было сделано без обычных побочных эффектов снижения артериального давления, температуры тела и проблем с координацией движений.

«Текущие результаты показывают, что селективная активация реакции бета-аррестина NTSR1 достаточна для того, чтобы вызвать некоторые эффекты против привыкания, приписываемые NTSR1, но не его влияние на кровяное давление и температуру тела», — сказал Слоски.

Поскольку NTSR1 является прототипом GPCR, молекулы этого класса теперь могут использоваться для других рецепторов, сказал Слоски. «Этот вид модулятора может позволить тонкую настройку передачи сигналов рецептора».




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *