Обещание восстановить слух
Лю использовал свою базовую технологию редактирования, чтобы исправить рецессивную генетическую мутацию, которая может привести к полной потере слуха у людей. Кредит: Гарвардский университет

Когда Вэй Си (Ариэль) Йе была молодой студенткой, одна из ее близких подруг перешла от нормального слуха к полной глухоте в течение одного месяца. Ему было 29 лет. Никто не знал, почему он потерял слух; врачи до сих пор не знают. Разочарован и напуган ее подругой Yeh, которая в прошлом месяце получила степень доктора философии в области химии из Гарвардского университета, посвятила свое обучение в аспирантуре раскрытию некоторых обширных генетических загадок потери слуха.

В Соединенных Штатах каждый восьмой человек в возрасте 12 лет и старше страдает потерей слуха в обоих ушах. Хотя такие технологии, как слуховые аппараты и кохлеарные имплантаты, могут усиливать звук, они не могут решить проблему. Но редактирование генов может — генетические аномалии способствуют половине всех случаев. Два года назад Йе и Дэвид Р. Лю, профессор естественных наук Томаса Дадли Кэбота и член Института Броуда и Медицинского института Говарда Хьюза, впервые исправили доминирующую мутацию и предотвратили потерю слуха на мышиной модели. Но, по словам Лю, «большинство генетических заболеваний вызваны не доминантными мутациями, а рецессивными, включая большинство генетических нарушений слуха».

Теперь Лю, Йе и исследователи из Гарвардского университета, Института Броада и Медицинского института Говарда Хьюза достигли еще одного первого: они восстановили частичное слуха у мышей с рецессивной мутацией в гене TMC1, которая вызывает полную глухоту, первый успешный Пример редактирования генома для исправления рецессивной болезни, вызывающей мутацию.

Мутации доминантного заболевания, то есть те, которые загрязняют только одну из двух копий гена организма, в некоторых отношениях легче атаковать. Вышибите плохую копию, и хорошая может прийти на помощь. «Но для рецессивных заболеваний, — сказал Лю, — вы не можете этого сделать. По определению, рецессивный аллель означает, что у вас есть две плохие копии. Таким образом, вы не можете просто уничтожить плохую копию». Вы должны исправить один или оба.

Чтобы услышать, животные полагаются на волосковые клетки во внутреннем ухе, которые изгибаются под давлением звуковых волн и посылают электрические импульсы в мозг. Рецессивная мутация TMC1, которую Лю и Йе надеялись исправить, вызвала быстрое разрушение этих волосковых клеток, что привело к глубокой глухоте в возрасте всего 4 недель.

Джеффри Холт, профессор отоларингологии и неврологии в Гарвардской медицинской школе и автор статьи, успешно лечил связанную с TMC1 глухоту с помощью генной терапии — они отправили клетки со здоровыми версиями гена в число нездоровых для противодействия болезни вызывающая мутацию Но Волга (Ольга) Шубина-Алейник, научный сотрудник лаборатории Холта, говорит, что генная терапия может иметь ограниченную продолжительность. «Вот почему нам нужны более продвинутые методы, такие как редактирование генов, которые могут длиться всю жизнь».

Да, вы потратили годы на разработку базового редактора, который мог бы находить и стирать вызывающую болезнь мутацию и заменять ее правильным кодом ДНК. Но даже после того, как она продемонстрировала хорошие результаты in vitro, возникла проблема: базовые редакторы слишком велики, чтобы поместиться в традиционный носитель, адено-ассоциированный вирус или AAV. Чтобы решить эту проблему, команда разделила базовый редактор пополам, отправив каждую часть с собственным вирусным средством. Оказавшись внутри, два вируса должны были совместно заразить одни и те же ячейки, где две половинки базового редактора воссоединились и ушли, чтобы найти свою цель. Несмотря на лабиринтную запись, редактор оказался эффективным, вызывая лишь минимум нежелательных удалений или вставок.

«Мы увидели очень мало доказательств нецелевого редактирования», — сказал Лю. «И мы заметили, что отредактированные животные имели хорошо сохранившуюся морфологию волосковых клеток и передачу сигнала, то есть волосковые клетки, критические клетки, которые преобразуют звуковые волны в нейрональные сигналы, выглядели более нормальными и вели себя более нормально».

После лечения Йе выполнила неформальный тест: она хлопнула в ладоши. Мыши, которые ранее потеряли все слуховые способности, подпрыгнули и обернулись, чтобы посмотреть. Формальные тесты показали, что базовый редактор работал, по крайней мере частично: обработанные мыши частично восстановили слух и могут реагировать на громкие и даже некоторые средние звуки, сказал Йех.

Конечно, необходимо проделать большую работу, прежде чем лечение можно будет использовать у людей. Неотредактированные ячейки продолжали умирать, вызывая глухоту, даже после того, как редактор базы восстановил функцию для других.

Но исследование также доказало, что тайный метод доставки AAV работает. Лю уже использует AAV для лечения других генетических заболеваний, включая прогерию, серповидно-клеточную анемию и дегенеративные моторные заболевания. «Сейчас мы на самом деле идем после целого ряда генетических заболеваний, в том числе некоторых выдающихся, которые вызвали много страданий и вдохновили довольно страстные сообщества пациентов и семей пациентов сделать все, чтобы найти лечение», — сказал Лю. «От прогерии нет лекарства. Лучшие методы лечения увеличивают среднюю продолжительность жизни ребенка с 14 до 14,5 лет».

Для Yeh, чей друг до сих пор не имеет ответа, а тем более лекарство от потери слуха, генетическая глухота все еще является ее главной целью. «Еще многое предстоит изучить», — сказала она. «Там так много неизвестного.»




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *