Отказ от производства оксида азота: комплексы бета-аррестин2 регулируют уровни NO
Бета-аррестин 2 (зеленый) локализуется с помощью eNOS (фиолетовый) в здоровых клетках (верхняя панель); однако при травме (нижняя панель) эта локализация теряется. Предоставлено: доктор Дон Рокки.

Печень фильтрует кровь, детоксифицирует химические вещества и метаболизирует лекарства. Гепатит, алкоголь и первичные заболевания печени являются распространенными источниками повреждения печени и могут привести к образованию рубцов, известных как фиброз. Длительный фиброз может привести к утолщению ткани печени, что, в свою очередь, приводит к другим проблемам, таким как повышение артериального давления в печени. Известное как портальная гипертензия, высокое кровяное давление в печени часто не распознается и может быть смертельным.

Исследователи из Медицинского университета Южной Каролины (MUSC), занимающиеся изучением заболеваний печени, вскрыли один механизм, который регулирует активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), фермента, вырабатывающего оксид азота (NO). Их результаты, опубликованные недавно в «Записках Национальной академии наук», показали, что бета-аррестин2 (бета-Arr2) действует в качестве белка-каркаса для активации eNOS, что приводит к увеличению синтеза NO. При повреждении печени уровни бета-Arr2 снижаются в эпителиальных клетках, вызывая нарушение синтеза NO и увеличение портальной гипертензии. Это исследование показывает, что бета-Arr2 является потенциальной терапевтической мишенью.

«Молекулярные механизмы, которые регулируют функцию eNOS, являются сложными и, вероятно, различаются в норме и при заболевании», — сказал Дон С. Рокки, доктор медицинских наук, профессор и заведующий кафедрой медицины в MUSC, который изучает фиброз печени и портальную гипертензию.

Лаборатория Роки фокусируется на понимании основных механизмов портальной гипертонии. Эндотелиальные клетки синусоиды печени (SEC) играют критическую роль в гомеостазе печени. SECs контролируют кровяное давление и поток через производство NO, которое производится eNOS. Предполагается, что в качестве сигнальной молекулы бета-Arr2 влияет на eNOS, но как эти белки взаимодействуют, влияя на выработку NO, было неясно.

В данной работе описана роль бета-Arr2 в регуляции активности eNOS. В нормальных, здоровых SEC бета-Arr2 активировал eNOS. Напротив, поврежденные SECs показали значительное снижение уровней бета-Arr2 и снижение активности eNOS. Интересно, что избыточная экспрессия бета-Arr2 усиливает продукцию NO как в нормальных, так и в поврежденных SEC. Кроме того, мыши, у которых отсутствовал бета-Arr2, имели значительное уменьшение синусоидальной области, что подчеркивает физиологические эффекты сниженной активности eNOS. Вместе эти данные показывают, что бета-Arr2 является критическим регулятором активности eNOS.

Предыдущая работа лаборатории Рокки показала, что белок-1, взаимодействующий с киназой GPCR (GIT-1), является сильным активатором eNOS. Изучение локализации GIT-1 показало, что GIT-1, бета-Arr2 и eNOS все локализуются вместе в SECs. Важно отметить, что потеря бета-Arr2 предотвращала активацию GIT-1 и последующую активацию eNOS. Следовательно, бета-Arr2 действует как белок-каркас, помогая активировать GIT-1 и, в свою очередь, активировать eNOS.

Таким образом, здоровые SECs продуцируют NO путем стимуляции бета-Arr2, который затем образует сигнальную цепь, активный белковый комплекс, который помогает преобразовывать клеточные сигналы, чтобы активировать GIT-1. Активный GIT-1 в свою очередь активирует eNOS для производства оксида азота. Напротив, во время повреждения печени уровни бета-Arr2 снижаются, и этот путь нарушается.

«Большое сообщение заключается в том, что передача сигналов eNOS является сложной и контролируется несколькими механизмами и не регулируется после повреждения эндотелиальных клеток», — сказал Рокки.

Как центральный компонент сигнальной оси eNOS, бета-Arr2 потенциально может стать новой терапевтической мишенью для восстановления функции SEC. Однако, прежде чем потенциальное терапевтическое средство попадет в клинику, остается еще несколько вопросов о биологии бета-Arr2. В качестве сигнального каркаса, который активирует eNOS, важно определить, какие другие белки взаимодействуют с бета-Arr2. Кроме того, лаборатория Роки занимается изучением механизмов, которые влияют на локализацию и/или активность бета-Arr2.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *