Исследователи обнаруживают нового члена нового семейства лекарств для
Предоставлено: Сюзанна Гамильтон, Broad Communications.

В последние несколько лет волнение возросло в отношении перспективного класса лекарств, которые работают не путем ингибирования действия молекулярной мишени, как это делают большинство обычных лекарств, а вместо этого, используя систему рециркуляции клеток для уничтожения мишени. Однако эти необычные соединения, известные как молекулярные разжижители клея, было трудно найти и разработать.

Теперь исследовательская группа, возглавляемая учеными из Института им. Броада в Массачусетском технологическом институте и Гарварде, а также Института биомедицинских исследований им. Фридриха Мишера в Базеле, Швейцария, открыла новый молекулярный деградер клея под названием CR8. Рассматривая подробности молекулярного механизма действия CR8, как описано в статье, опубликованной в Nature, исследователи показывают, как можно создать больше этих уникальных соединений в качестве потенциальных средств лечения различных заболеваний. .

«Мы показали, что можно взять обычный ингибитор киназы и, присоединяя определенную химическую группу, превратить его в молекулярного разрушителя клея», — сказал один из старших авторов Бенджамин Эберт, член института широкого рака. Программа и заведующая кафедрой медицинской онкологии в онкологическом институте им. Дана-Фарбера. «Это открывает потенциал для создания молекулярных клеевых разложителей для гораздо более широкого спектра терапевтических целей, чем мы изначально ожидали».

Отбросьте замок и ключ

В большинстве лекарств используется целенаправленный подход к белкам-мишеням, обычно к ферментам, путем непосредственного связывания внутри различных бороздок в белке-мишени для блокирования его активности. Тем не менее, многие другие виды белков, такие как факторы транскрипции, не имеют таких сайтов связывания, что блокирует усилия по разработке лекарств против этих традиционно «недружимых» мишеней.

Около шести лет назад Эберт и его коллеги обнаружили, что известный препарат для лечения множественной миеломы, называемый леналидомид, действует как молекулярный разрушитель клея. Вместо непосредственного связывания со своими мишенями, он работает более скрытно, набирая молекулярную машину, которая помечает целевые белки для разрушения в клетке. Эта машина, известная как убиквитинлигаза E3, прикрепляет небольшой белок под названием убиквитин к злополучным мишеням, которые затем разрушаются системой рециркуляции клеток.

Чтобы выявить больше молекулярных разлагающих клеев, команда Эберта во главе с со-первым автором Николаем Слабицким, докторантом в Broad и Немецком онкологическом исследовательском центре в Гейдельберге, изучила данные о более чем 4500 лекарств и соединений, полученных в результате повторного использования лекарств Broad. Hub, коллекция соединений, которые, как было показано, безопасны для людей, в том числе многие, одобренные FDA. Ученые просмотрели эти общедоступные данные, чтобы точно определить лекарственные препараты, которые преимущественно убивают раковые клетки с высоким уровнем убиквитинлигазы Е3.

«Мы всегда проводили мозговой штурм в лаборатории, чтобы выяснить, как мы можем найти больше молекулярных разрушителей клея», — сказал Слабицки. «Нам невероятно повезло иметь доступ к таким большим и надежным наборам данных. Мы не смогли бы сделать это открытие без набора данных, сгенерированного в рамках Программы по широкому раку».

Путь к созданию дополнительных

CR8 — это соединение, которое первоначально было разработано для ингибирования ферментов, называемых циклин-зависимыми киназами (CDK), которые играют важную роль в контроле роста клеток. Исследователи использовали свой биоинформационный подход, чтобы обнаружить, что активность CR8 по уничтожению клеток коррелирует с уровнями компонента комплекса убиквитинлигазы E3, называемого DDB1.

Исследователи обнаружили, что CR8 убивает раковые клетки, вызывая деградацию белка циклин K, который является партнером связывания некоторых CDK, в частности CDK12. CR8 делает это, действуя как молекулярный клей, связывая CDK12-циклин K и рекрутируя DDB1 и впоследствии другие части комплекса убиквитинлигазы E3, что приводит к мечению циклина K для деградации.

Сотрудники Института Фридриха Мишера, включая соавтора Николаса Тома и соавторов Zuzanna Kozicka и Georg Petzold, определили кристаллическую структуру ключевых компонентов этого белкового комплекса, индуцированного CR8, который открыл новые молекулярные детали о взаимодействиях между все склеенные части.

Бостонская и Базельская группы изучили активность препарата, структурно сходного с CR8, и обнаружили, что он не приводит к деградации циклина К. Единственное структурное различие между этими двумя соединениями — это единственный химический фрагмент, известный как пиридильный заместитель, который выступает наружу. Эта часть, заключила команда, достаточна для того, чтобы CR8 действовал как молекулярный клей-распад. Полученные данные свидетельствуют о том, что химические модификации наружных частей ингибиторов могут превратить их в молекулярных клеевых разжижителей данного белка-мишени.

«Наши результаты показывают, что мы можем сами разработать эти соединения», — сказал Эберт. «Также возможно, что многие другие молекулярные разрушители клея уже существуют, но не были обнаружены, потому что стабильность их мишеней не была исследована. Это действительно захватывающе».




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *