Исследователь наркотиков разрабатывает молекулу
Вебстер Сантос (в центре) и команда митохондриального разобщителя. Кредит: Вебстер Сантос

Ожирением страдают более 40 процентов взрослых в Соединенных Штатах и ​​13 процентов населения мира. Ожирение сопровождается множеством других взаимосвязанных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет и ожирение печени, что делает заболевание одним из самых трудных и наиболее важных для лечения.

«Ожирение является самой большой проблемой здравоохранения в Соединенных Штатах. Но людям трудно сбросить вес и избавиться от него; сидеть на диете может быть очень сложно. Таким образом, фармакологический подход или лекарство могут помочь и будет полезным для всего общества «, — сказал Вебстер Сантос, профессор химии и преподаватель факультета Клифф и Агнес Лилли по изучению наркотиков в Колледже наук в Технологическом университете Вирджинии.

Сантос и его коллеги недавно обнаружили небольшой митохондриальный разобщитель, названный BAM15, который уменьшает массу жира у мышей, не влияя на потребление пищи и мышечную массу и не повышая температуру тела. Кроме того, молекула снижает резистентность к инсулину и оказывает благотворное влияние на окислительный стресс и воспаление.

Результаты, опубликованные в Nature Communications 14 мая 2020 года, обещают дальнейшее лечение и профилактику ожирения, диабета и особенно неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), типа жирной болезни печени, которая характеризуется воспалением и накоплением жира в печени. Ожидается, что в ближайшие несколько лет это заболевание станет основной причиной пересадки печени в Соединенных Штатах.

Митохондрии обычно называют электростанциями клетки. Органелла генерирует АТФ, молекулу, которая служит энергетической валютой клетки, которая обеспечивает движение тела и другие биологические процессы, которые помогают нашему телу функционировать должным образом.

Для того, чтобы произвести АТФ, необходимо сжечь питательные вещества и создать протонную движущую силу (PMF) в митохондриях. PMF генерируется из градиента протонов, где имеется более высокая концентрация протонов за пределами внутренней мембраны и более низкая концентрация протонов в матрице или пространстве во внутренней мембране. Клетка создает АТФ всякий раз, когда протоны проходят через фермент, называемый АТФ-синтазой, который встроен в мембрану. Следовательно, окисление питательных веществ или сжигание питательных веществ связано с синтезом АТФ.

«Таким образом, все, что уменьшает PMF, может увеличить дыхание. Митохондриальные разобщители — это маленькие молекулы, которые идут в митохондрии, чтобы помочь клеткам лучше дышать. По сути, они изменяют метаболизм в клетке, так что мы сжигаем больше калорий, не делая любое упражнение «, — сказал Сантос, член Института наук о жизни Фралина и Технического центра Вирджинии по обнаружению наркотиков.

Митохондриальные разобщители транспортируют протоны в матрицу, минуя АТФ-синтазу, которая выбрасывает PMF. Чтобы восстановить градиент, протоны должны быть экспортированы из митохондриальной матрицы. В результате элемент начинает сжигать топливо на уровне выше необходимого.

Зная, что эти молекулы могут изменять метаболизм клетки, исследователи хотели быть уверенными в том, что препарат достигает желаемых целей и что он, прежде всего, безопасен. В ходе серии исследований на мышах исследователи обнаружили, что BAM15 не токсичен даже при высоких дозах и не влияет на центр сытости в мозге, который сообщает нашему телу, голодны мы или полны.

Раньше многие антижировые препараты говорили вашему телу, чтобы он прекратил есть. Но в результате пациенты приходили в себя и ели больше. В исследованиях на мышах BAM15 животные съели то же количество, что и в контрольной группе, и все еще потеряли жировую массу.

Еще одним побочным эффектом предыдущих митохондриальных разобщителей было повышение температуры тела. Используя ректальный зонд, исследователи измерили температуру тела мышей, которых кормили BAM15. Они не нашли никаких изменений в температуре тела.

Но возникает одна проблема, касающаяся периода полураспада BAM15. Период полураспада или период времени, в течение которого лекарственное средство все еще эффективно, относительно коротки в мышиной модели. Для перорального приема у людей оптимальный период полураспада намного дольше.

Несмотря на то, что BAM15 обладает серьезным потенциалом в мышиной модели, препарат не обязательно будет успешным у людей — по крайней мере, не в той же самой молекуле.

«По сути, мы ищем молекулы того же типа, но для того, чтобы они действовали, нужно дольше оставаться в организме. Мы настраиваем химическую структуру соединения. До сих пор мы сделали несколько сотен молекул. связано с этим «, сказал Сантос.

Конечная цель лаборатории Сантоса — перевести антижировое лечение с животных моделей на лечение НАСГ у людей. Лаборатория использовала их лучшие соединения на животных моделях NASH, которые, как было доказано, эффективны в качестве соединений против NASH у мышей.

Вместе с Сантосом работает Кайл Хон, доцент кафедры фармакологии Университета Вирджинии и доцент кафедры биотехнологии и биомолекулярных наук в Университете Нового Южного Уэльса в Австралии. Хон — эксперт по метаболической физиологии, который отвечает за проведение исследований на животных. Сантос и Хон сотрудничают уже несколько лет, и они даже вместе основали биотехнологическую компанию.

Компания Continuum Biosciences, основанная Сантосом и Хоном в 2017 году, стремится улучшить способы сжигания топлива нашим телом и бороться с его способностью хранить избыточные питательные вещества с возрастом. Эти многообещающие препараты для лечения НАСГ лицензированы их компанией и запатентованы компанией Virginia Tech.

Компания планирует использовать митохондриальные разобщители для не только ожирения и НАСГ. Молекулы также обладают уникальным анти-кислородным эффектом, который может минимизировать накопление активных форм кислорода или окислительный стресс в нашем организме, что в конечном итоге приводит к нейродегенерации и старению.

«Если вы просто минимизируете старение, вы можете минимизировать риск болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Все эти реактивные виды кислорода или связанные с воспалением заболевания могут извлечь выгоду из митохондриальных разобщителей. Таким образом, мы могли бы видеть этот путь таким образом «сказал Сантос.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *