Определен новый путь для атаки на опухолевые клетки
Клетки рака поджелудочной железы аденокарциномы человека, проявляющие повышенную аутофагию (зеленые точки) в ответ на лечение ABTL0812. Кредит: INC-UAB

Исследование, проведенное Institut de Neurociències (INc-UAB), описывает новую стратегию борьбы с раком, основанную на индукции сильного стресса в опухоли, вызывающего разрушение клеток в результате аутофагии. Механизм был раскрыт с использованием нового противоопухолевого препарата ABTL0812, который в настоящее время находится в клинических испытаниях. Результаты были подтверждены с использованием образцов от онкологических пациентов и опубликованы в Autophagy.

Исследование, проведенное учеными из Института неврологии (INC-UAB) в сотрудничестве с Институтом современной химии Каталонии (IQAC-CSIC), описывает новый механизм, с помощью которого противоопухолевое лекарственное средство ABTL0812 вызывает стресс в опухолях, вызывая разрушение клеток цитотоксической аутофагией. Эта молекула в настоящее время тестируется у пациентов с запущенной эндометриальной и плоскоклеточной карциномой легкого в сочетании со стандартной химиотерапией.

Результаты были опубликованы в журнале Autophagy и показывают новую стратегию борьбы с раком, основанную на манипуляции с дигидрокерамидами, группой клеточных липидов. Авторы также описывают впервые обнаружение мРНК двух связанных со стрессом белков — CHOP и TRIB3 — в образцах крови пациентов, проходящих клинические испытания, подтверждая их использование в качестве фармакодинамических биомаркеров.

Исследовательскую группу координировал Хосе Мигель Лизкано из INC и Департамента биохимии и молекулярной биологии UAB. В течение последних лет эта команда исследовала, как ABTL0812 оказывает противоопухолевое действие. Эта молекула была разработана биофармацевтической компанией AbilityPharma, расположенной в исследовательском парке UAB. AbilityPharma связался с доктором Лизкано, чтобы раскрыть противоопухолевый механизм действия ABTL0812. С тех пор клинические испытания развивались параллельно с исследованиями в лаборатории.

В 2016 году, когда начались клинические исследования, лаборатория доктора Лизкано обнаружила, что это был первый противораковый препарат в испытаниях, который индуцировал токсическую аутофагию в опухолевых клетках. Теперь, когда этот препарат проходит испытания во второй клинической фазе, новое исследование показывает, как возникает токсическая аутофагия.

«Гибель раковых клеток происходит из-за изменений в уровнях клеточных дигидрокерамидов, семейства клеточных липидов. Повышенные уровни дигидрокерамидов провоцируют сильный стресс эндоплазматического ретикулума, клеточной органеллы, отвечающей за синтез белка, что приводит к накоплению белка Дефектные белки. Как следствие, клетки активируют компенсаторный ответ, называемый Unfolded Protein Response (UPR). Этот ответ, если он поддерживается во времени, может вызвать аутофагию, которая приводит к гибели раковых клеток «, — говорит Жозе Мигель Лизкано.

Исследование также объясняет, почему ABTL0812 не влияет на нераковые клетки: «Основное преимущество этой молекулы заключается в ее специфичности для опухолевых клеток. Чтобы выжить в агрессивной среде, раковые клетки преодолевают ее, имея повышенный уровень стресса ER и Активность UPR. Наш препарат провоцирует раковые клетки превышать уровень стресса, при котором этот ответ оказывает защитное действие, вызывая их гибель, в то время как здоровые клетки все еще имеют более широкий запас «, — говорит Пау Муньос, исследователь из INC и первый автор статьи.

Исследователи считают, что этот новый механизм действия можно безопасно использовать при лечении различных видов рака. Фактически, исследование также послужило представлению предварительных результатов на моделях рака поджелудочной железы и других желчных путей.

Эта работа будет представлена ​​AbilityPharma на Конгрессе Американской ассоциации исследований рака (AACR) 2020. «Описание этого механизма действия является очень важным шагом для AbilityPharma и демонстрирует отличное сотрудничество, осуществляемое нашей компанией и INc-UAB. Кроме того, оно поддерживает более широкое использование ABTL0812 в других парадигмах рака, помимо эндометрия и сквамозных клеток. карцинома легкого «, — объясняет Карлес Доменек, исполнительный председатель AbilityPharma.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *