Стойкое повреждение ДНК в плаценте влияет на исходы беременности Ученые из Института медицинских исследований Stowers показали, что дисфункциональная плацента может играть ранее непризнанную роль на самых ранних стадиях развития у мышиных моделей синдрома Корнелии де Ланж. Люди с этим редким генетическим заболеванием часто скрывают мутации в cohesins, кольцеобразных белках, которые помогают ДНК организовываться и восстанавливаться.

Исследователи обнаружили, что у мышей с мутациями cohesin были плаценты, которые накапливали повреждения в их ДНК, входили в постоянное состояние с задержкой роста, известное как старение, и вырабатывали провоспалительные цитокины, которые влияли на рост эмбриона.

Результаты, которые появляются в Интернете 16 июня 2020 года в журнале Developmental Cell, позволяют предположить, что нацеливание на передачу сигналов цитокинов может быть способом защиты здоровья плаценты и содействия здоровой беременности.

«Открытие, что повреждение ДНК активирует старение в плаценте, имеет огромное значение», — говорит Дженнифер Л. Гертон, доктор философии, исследователь в Институте Stowers и ведущий автор исследования. «Что касается потенциальной значимости для здоровья человека, наши исследования показывают, что это может быть одним из механизмов, посредством которых могут действовать такие вещи, как курение, которое может вызвать повреждение ДНК и ограничение внутриутробного роста».

По оценкам, один из 20 новорожденных страдает от внутриутробного ограничения роста, при котором ребенок меньше ожидаемого, поскольку внутри матки он не растет с нормальной скоростью. Одним из наиболее ярких примеров этого замедленного роста является синдром Корнелии де Ланге, редкое заболевание, которое поражает одного из 10000 новорожденных. Люди, рожденные с этим расстройством, могут иметь низкий рост, умственную отсталость и аномалии костей рук, кистей и пальцев.

Синдром Cornelia de Lange вызван мутациями в генах, которые влияют на комплекс белков, называемых cohesins, которые окружают ДНК и складывают ее в петли. Ученые долго полагали, что синдром возникает, когда дефекты в когезиновых комплексах приводят к беспорядку в организации ДНК, нарушая способ включения и выключения генов во время развития. Тем не менее, Гертон и ее команда подозревали, что это только часть истории.

Предыдущие исследования показали, что женщины, которые рожали детей с синдромом Корнелии де Ланге, имели более низкие уровни белка, называемого связанным с беременностью белком плазмы-A (PAPP-A). Поскольку этот белок секретируется плацентой, обнаружение показало, что что-то может быть не так с этим жизненно важным, но недостаточно изученным органом.

Виджай Пратап Сингх, доктор философии, постдок в лаборатории Гертона, решил посмотреть, что происходит с плацентой в мышиной модели синдрома Корнелии де Ланж. Он обнаружил постоянное повреждение их геномов, подчеркивая важную, но недостаточно изученную функцию когезинов в восстановлении повреждений ДНК. Эти проблемы обслуживания привели плаценту к преждевременному состоянию старения, когда ее клетки перестали делиться.

Сингх показал, что, когда клетки плаценты перешли в старение, они начали выделять химические вещества, известные как цитокины, которые инициируют воспалительный ответ, такие как вспышки, чтобы сигнализировать об опасности. Эти цитокины накапливаются у эмбриональных мышей, влияя на их рост и здоровье.

«Существует старая поговорка о том, что во время беременности любой вид стресса может повлиять на рост ребенка. Здесь, на мышиных моделях, мы показали на молекулярном уровне, как повреждение ДНК может влиять на эмбриональный рост посредством передачи сигналов цитокинов», — говорит Сингх. , который был первым автором доклада.

Для дальнейшего изучения роли плаценты в синдроме Корнелии де Ланге Сингх проверил, может ли нормальная плацента мыши уменьшить дефекты роста эмбриона модели мыши Корнелии де Ланге. Примечательно, что он обнаружил, что эмбрионы мыши Cornelia de Lange, поддерживаемые нормальными плацентами мыши, выжили лучше и были более здоровыми, чем те, которых кормили пораженные плаценты.

В будущем исследователи планируют проверить, могут ли они также генерировать лучшие результаты на мышиной модели синдрома с низкомолекулярными лекарственными средствами, которые блокируют провоспалительные цитокины в плаценте. Гертон говорит, что возможно, что такие противовоспалительные препараты могут однажды улучшить исходы беременности, но необходимы дополнительные исследования.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *