Способность удалять отработанные белки влияет на старение мозга и продолжительность жизни индивидуума Старение является основным фактором риска развития деменции и болезни Паркинсона. С возрастом токсичные белковые агрегаты накапливаются в мозге и нарушают функцию нейронов. Но почему это происходит? Международная группа ученых, координируемая Институтом старения им. Лейбница — Институтом Фрица Липманна (FLI) (Йена, Германия) и Scuola Normale Superiore (Пиза, Италия), нашла ответы, изучив мозг бирюзового мозга (Nothobranchius furzeri). Они определяют временные рамки молекулярных событий при старении, которые запускаются ранним снижением активности протеасом и приводят к образованию агрегатов. Примечательно, что рыбы, которые сохраняют уровни протеасом при старении, живут дольше.

Гомеостаз белка относится к процессам, связанным с синтезом, складыванием, переносом, локализацией и деградацией всего набора белков в клетке — протеома. Это сложное сетевое регулирование важно для всех живых организмов, и его нарушение способствует возрастным заболеваниям и влияет на продолжительность жизни.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, ALS и Паркинсона, являются разрушительными состояниями, характеризующимися ухудшением состояния нейронов (клеток нервной системы) и/или спинного мозга. Эти заболевания имеют общие черты: они обычно поражают в среднем и позднем возрасте и сопровождаются накоплением белковых агрегатов внутри нейронов. Вследствие увеличения возраста нашего населения процент людей, затронутых этими заболеваниями, постоянно увеличивается. Следовательно, поиск методов лечения для ограничения ущерба от нейродегенерации является насущной медицинской и общественной необходимостью, и он в решающей степени зависит от понимания того, как и почему белковые агрегаты образуются при старении мозга.

Международная группа во главе с исследователями из Института старения им. Лейбница — Института Фрица Липмана (FLI) в Йене, Германия, и Scuola Normale Superiore в Пизе, Италия, вместе с Центром по болезням, разворачивающимся в Кембридже, Великобритания, и Национальным Греческий исследовательский фонд в Афинах, Греция, в настоящее время использует самые современные транскриптомные и протеомные методы для исследования цепочки молекулярных событий, которые приводят к потере гомеостаза белка во время старения мозга. Исследователи использовали Nothobranchius furzeri (killifish) в качестве модели старения для изучения механизмов, вызывающих дисфункцию гомеостаза белка. Этот вид рыб является самым короткоживущим позвоночным животным, разведенным в лабораторных условиях — его продолжительность жизни составляет всего 3-12 месяцев! Возрастные процессы у этого вида усугубляются, что облегчает обнаружение изменений в концентрации РНК и белков по сравнению с другими модельными организмами. Кроме того, старение вызывает у этой рыбы патологические изменения, которые имитируют типичные для старения человека, что делает ее практической системой позвоночных для изучения возрастных нейродегенеративных нарушений.

Во время старения белки и РНК становятся некоррелированными

«Чтобы идентифицировать молекулярные события в процессе старения, которые ответственны за потерю гомеостаза белка во время старения мозга, мы использовали масс-спектрометрию на основе протеомики в сочетании с РНК-секвенированием и проанализировали агрегаты белка в мозге убийцы разные возрасты «, говорит доктор Алессандро Ори. Исследователи проанализировали мозг киллифиш из трех разных возрастных групп: молодые половозрелые рыбы (через 5 недель после вылупления, wph), взрослые рыбы без признаков старения (12 wph) и старые рыбы, у которых уже были признаки нейродегенерации (39 wph).

РНК-мессенджеры используются рибосомой в клетке для синтеза белков, которые являются биологически активными молекулами. «Измерять уровни РНК легче, чем измерять уровни белка, и ученые очень часто измеряют изменения в уровнях РНК, предполагая, что количество соответствующих белков будет изменяться в аналогичном направлении. Первый результат нашего исследования заключается в том, что во время старения почти половина белки регулируются в противоположном направлении относительно их соответствующей РНК. Это было настоящим сюрпризом! » сказал профессор Алессандро Челлерино из Scuola Normale Superiore в Пизе, Италия. Исследование было опубликовано в журнале Molecular Systems Biology.

Возрастная потеря стехиометрии незаменимых белковых комплексов

«При сравнении данных для разных возрастных групп мы обнаружили, что почти половина из примерно 9000 белков, которые нам удалось определить количественно, страдают от старения», — говорит доктор Алессандро Ори, руководитель группы в FLI. Эти возрастные изменения приводят к ненормальной регуляции белков (субъединиц), которые составляют макромолекулярные белковые комплексы, типы механизмов, ответственных за все клеточные активности. Белковые комплексы состоят из разных белков, которые должны быть собраны в определенных соотношениях. Наши клетки имеют механизмы, гарантирующие правильное построение этих комплексов путем регулирования точного (стехиометрического) числа конкретных субъединиц. Однако этот жестко регулируемый процесс ухудшается при старении.

Как далее объясняет доктор Ори, «наблюдается прогрессирующая потеря стехиометрии белковых комплексов во время старения, затрагивающая главным образом рибосомы, которые являются одним из наиболее важных белковых комплексов в клетке, ответственных за выработку всех других белков». Исследователи продемонстрировали, что рибосомы не формируются адекватно в старом мозге и агрегируют, потенциально влияя на жизненно важные функции в клетке. Агрегация рибосом не является исключительной для уничтожения, но также происходит у мышей, что свидетельствует о том, что она является консервативным признаком старения мозга.

Снижение активности протеасом как ранний признак старения мозга

«Агрегация рибосом — это нечто разрушительное для выживания клеток. Мы хотели понять, что является причиной этого. Более того, мы попытались найти раннее событие во время старения, которое вызывает образование агрегатов», — объясняет доктор Эрика Келмер Сакраменто, один из первые авторы исследования, которые сосредоточились на протеасоме. Протеасомы представляют собой комплексы белковых молекул, которые переваривают и перерабатывают старые или дефектные белки и являются неотъемлемой частью сети гомеостаза белка («измельчитель мусора» клетки). Авторам удалось показать, что активность протеасом снижается рано и прогрессивно в течение всей взрослой жизни и вызывает потерю белковых комплексов стехиометрии. Они индуцировали снижение активности протеасом в ранней взрослой жизни киллиша, используя определенный препарат, всего в течение четырех дней и наблюдали признаки преждевременного старения, включая нарушенные соотношения нескольких белковых комплексов.

Низкая протеасомная активность — короткая продолжительность жизни?

«Поскольку старение является результатом цепочки взаимосвязанных прогрессивных явлений, было трудно определить его ранние движущие силы. Снижение активности протеасом является ранним признаком старения мозга, но имеет ли оно значение для старения всего организма? Чтобы ответить на этот вопрос, мы коррелировали отдельные вариации активности протеасом с индивидуальными вариациями продолжительности жизни «, — объясняет профессор Челерино. Поэтому команда также сравнила данные по экспрессии генов более чем 150 киллфиш с их продолжительностью жизни. Анализ показал, что продолжительность жизни индивидов может быть предсказана на основе изменений в экспрессии генов, кодирующих протеасомные белки: рыбы, которые показали большее снижение транскриптов протеасом в начале жизни, жили значительно короче, чем рыбы, способные поддерживать или увеличивать экспрессию протеасом. , Этот вывод подтверждает гипотезу о том, что снижение активности протеасом является ранним фактором старения у позвоночных.

«FLI вложила большие средства в разработку killifish как биологической модели. Наши результаты показывают, что эти инвестиции были в хорошем состоянии. Killifish выявили новые молекулярные аспекты старения: нам впервые удалось показать, что обслуживание протеасомной активности является важным фактором для правильной стехиометрии белковых комплексов, участвующих в ключевых биологических функциях, таких как синтез, деградация и выработка энергии, и, в конечном счете, для определения продолжительности жизни. Эти всеобъемлющие результаты по регуляции РНК и белка представляют собой также общественный ресурс, быть добытым научным сообществом, как это было в случае геномных, транскриптомных и эпигенетических ресурсов, ранее созданных в FLI «, — говорит профессор Челерино, суммируя самые важные результаты.

«Дальнейшие подробные механистические исследования покажут, способствуют ли изменения, которые мы описали во время старения, функциональному нарушению этих белковых комплексов, или они сами являются реакцией на процесс старения», — добавляет доктор Ори. Текущие и будущие проекты покажут, может ли поддержание или повышение активности протеасом предложить способ противодействия механизмам старения и отсрочку дисфункции органов в пожилом возрасте.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *