blood
Кредит: CC0 Public Domain

Исследователи из Центра стволовых клеток Лунда определили новую цель для экспансии стволовых клеток крови человека ex vivo и пролили свет на механизм действия молекулы, стимулирующей стволовые клетки, в настоящее время в фазе II клинических испытаний.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является лечебной терапией для многих пациентов, страдающих от угрожающих жизни заболеваний крови. Это лечение в настоящее время ограничено доступностью совместимых доноров костного мозга, и, как следствие, пересадка неродственной донорской пуповинной крови является привлекательной альтернативой.

Этот подход имеет преимущества быстрой доступности и меньшей строгости для полного соответствия донор/реципиент, но ограничен относительно небольшим количеством стволовых клеток в одной единице пуповинной крови. Одной из основных задач исследовательской группы по регуляции стволовых клеток, возглавляемой профессором Йонасом Ларссоном, является разработка новых стратегий расширения стволовых клеток ex vivo, позволяющих лечить пациентов, у которых в противном случае не было бы подходящего донора.

«При выращивании вне организма гематопоэтические стволовые клетки размножаются и дифференцируются из незрелого состояния в более зрелые типы клеток крови». объясняет профессор Ларссон. «Мы стремимся найти новые способы противодействия этому созреванию, подталкивая стволовые клетки к самообновлению и увеличению числа».

В исследовании, опубликованном в журнале Blood, группа Ларссона нацелена на фермент LSD1, часть комплекса CoREST, который, как известно, опосредует эпигенетическую модификацию ДНК и стимулирует дифференцировку стволовых клеток в зрелые. кровяные клетки.

«Мы предположили, что, снижая уровни LSD1 с помощью низкомолекулярных лекарств, мы можем остановить дифференцировку стволовых клеток и стимулировать экспансию». объясняет постдокторский исследователь Агатисваран Субраманиам и первый автор статьи.

«Оказалось, что это касается как стволовых клеток, полученных из пуповинной крови, так и стволовых клеток взрослого костного мозга, причем ингибирование LSD1 расширяет стволовые и прогениторные клетки из разных источников и разных стадий развития».

Чтобы понять, как нацеливание на LSD1 приводит к размножению стволовых клеток, группа провела профилирование экспрессии генов. Они сравнили ингибирование LSD1 с лечением UM171, молекулой, стимулирующей гематопоэтические стволовые клетки человека, идентифицированной в 2014 году и в настоящее время находящейся на стадии II клинических испытаний, несмотря на еще не идентифицированный механизм действия. Генные признаки ингибирования LSD1 и лечения UM171 были поразительно похожи.

Затем исследовательская группа постулировала, что эти методы лечения могут работать по тому же механизму.

Благодаря сотрудничеству с профессором Романом Зубаревым в Каролинском институте, ключевые цели UM171 были установлены с использованием методики, известной как «Профилирование теплового протеома». Этот подход, который идентифицирует взаимодействия между небольшими молекулами и белками, подтвердил прямое связывание UM171 с LSD1, а также с основным структурным компонентом комплекса CoREST, RCOR1.

Обширные анализы Кристионас Жемайтис, доктор философии Студент из лаборатории Ларссона показал, что UM171 направляет компоненты комплекса CoREST на деградацию через протеасомный путь убиквитина, систему, используемую клеткой для расщепления белков.

«В этом исследовании мы определили новую мишень для экспансии гематопоэтических стволовых клеток человека ex vivo, а также предпринимали шаги для понимания ранее неопределенного механизма действия UM171». отражает Агатеесваран. «Самым поразительным открытием стала чрезвычайно быстрая и эффективная деградация членов комплекса CoREST по UM171».

Что остается неясным, так это то, как именно нацеливается комплекс CoREST и происходит его деградация. Понимание этого может раскрыть принципы, которые можно использовать в целях, не ограничивающихся только экспансией стволовых клеток.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *