Исследователи идентифицируют несколько молекул, которые отключают реакцию полимеразы SARS-Cov-2
Полимераза SARS-CoV-2 завершает включение трех нуклеотидных аналогов карбовир-5′-трифосфат (Car-TP), энтекавир-5′-трифосфат (Ent-TP) и ганцикловир-5′-трифосфат (Gan-TP) реакция вирусной полимеразы. Продукты реакции определяли с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF. Предоставлено: Jingyue Ju,/Columbia Engineering

SARS-CoV-2, коронавирус, вызывающий глобальную пандемию COVID-19, использует белок, называемый полимеразой, для репликации своего генома внутри инфицированных клеток человека. Прекращение реакции полимеразы остановит рост коронавируса, что приведет к его ликвидации иммунной системой человека-хозяина.

Исследователи из Columbia Engineering и Университета Висконсин-Мэдисон определили библиотеку молекул, которые прекращают реакцию полимеразы SARS-CoV-2, ключевой шаг, который устанавливает потенциал этих молекул в качестве соединений свинца для дальнейшей модификации для разработка терапии COVID-19. Пять из этих молекул уже одобрены FDA для использования при лечении других вирусных инфекций, включая ВИЧ/СПИД, цитомегаловирус и гепатит B. Новое исследование было опубликовано 18 июня 2020 года в Antiviral Research .

Колумбийская команда первоначально пришла к выводу, что активный трифосфат лекарственного средства против гепатита С, содержащего софосбувир и его производное, может действовать в качестве потенциального ингибитора полимеразы SARS-CoV-2 на основе анализа их молекулярных свойств и требований к репликации как вирус гепатита С и коронавирусы. Во главе с Jingyue Ju, профессором инженерных наук, профессором химической инженерии и фармакологии Сэмюэля Рубена-Питера Г. Виле и директором Центра технологий генома и биомолекулярной инженерии при Колумбийском университете, они затем сотрудничали с Робертом Н. Кирхдоферфером, доцентом кафедры биохимия и эксперт по изучению коронавирусных полимераз в Институте молекулярной вирусологии Университета Висконсин-Мэдисон и на кафедре биохимии.

В более ранней серии экспериментов по проверке свойств полимеразы коронавируса, вызывающего ОРВИ, исследователи обнаружили, что трифосфат софосбувира способен прекратить реакцию вирусной полимеразы. Затем они продемонстрировали, что софосбувир и четыре других нуклеотидных аналога (активные трифосфатные формы ингибиторов ВИЧ аловудин, зидовудин, тенофовир алафенамид и эмтрицитабин) также ингибировали полимеразу SARS-CoV-2 с различными уровнями эффективности.

Используя молекулярную проницательность, полученную в этих исследованиях, команда разработала стратегию выбора 11 нуклеотидных аналоговых молекул с различными структурными и химическими свойствами в качестве потенциальных ингибиторов полимераз SARS-CoV и SARS-CoV-2. В то время как все 11 протестированных молекул показали включение, шесть показали немедленное завершение реакции полимеразы, две показали замедленное завершение, а три не завершили реакцию полимеразы.

Пролекарственные препараты пяти из этих аналогов нуклеотидов (цидофовир, абакавир, валганцикловир/ганцикловир, ставудин и энтекавир), которые прекращают реакцию полимеразы SARS-CoV-2, одобрены FDA для лечения других вирусных инфекций и их профилей безопасности хорошо зарекомендовали себя. После того, как в будущих исследованиях будет продемонстрирована способность лекарств ингибировать репликацию вируса в клеточной культуре, молекулы-кандидаты и их модифицированные формы могут быть оценены для разработки потенциальной терапии COVID-19.

«В наших усилиях по оказанию помощи в преодолении этой глобальной чрезвычайной ситуации мы очень надеемся, что структурные и химические особенности идентифицированных нами молекул в связи с их ингибирующей активностью по отношению к полимеразе SARS-CoV-2 могут быть использованы в качестве руководство по разработке и синтезу новых соединений для разработки терапии COVID-19 «, — говорит Джу. «Мы чрезвычайно благодарны за щедрую исследовательскую поддержку, которая позволила нам добиться быстрого прогресса в этом проекте. Я также благодарен за выдающийся вклад каждого члена нашего совместного исследовательского консорциума»./P>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *