карциномы
Кредит: CC0 Public Domain

Новое исследование создало наиболее полный анализ для понимания того, как лекарства от рака работают на молекулярном уровне. Ученые из Wellcome Sanger Institute, Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI) и AstraZeneca объединили данные о реакции на лекарственные средства с генетическим скринингом CRISPR по сотням линий раковых клеток, чтобы лучше понять, как лекарства воздействуют на раковые клетки.

Исследование, опубликованное в Molecular Systems Biology, выявило механизм действия в 50 процентах из 397 протестированных препаратов. Это лучшее понимание биологических механизмов, лежащих в основе лекарственной реакции, будет способствовать более быстрой и эффективной разработке новых лекарств от рака и приближает нас к точной медицине для больных раком.

Исторически, успешность разработки лекарств была низкой: менее 10 процентов потенциальных соединений проходили клинические испытания.

Точный механизм, с помощью которого лекарство убивает раковые клетки — его механизм действия — может быть не полностью понят на молекулярном уровне, то есть он может работать не так, как ожидалось. Это особенно проблематично, когда лекарство предназначено для выявления специфических слабостей раковых клеток из-за генетических изменений в их ДНК. Некоторые лекарства нацелены на несколько белков и, как правило, более токсичны для пациентов. Другие недостаточно эффективны и поэтому не эффективны в борьбе с раком.

Но в последние годы несколько новых методов помогли повысить показатель успешности кандидатов в наркотики. Такие инициативы, как Карта зависимостей от рака (Cancer DepMap), создали эталонные коллекции моделей раковых клеток из опухолей пациентов, которые можно выращивать в лаборатории и широко использовать в исследованиях. Одним из применений этих клеточных моделей является фармакологический скрининг, который тестирует активность противораковых лекарств, чтобы определить, насколько чувствительны определенные виды рака к конкретным соединениям.

Другим важным прорывом стала разработка технологии CRISPR-Cas9 для редактирования генов в линиях раковых клеток, выключая их по одному, чтобы определить, насколько они важны для выживания рака.

В этом новом исследовании исследователи впервые объединили экраны CRISPR-Cas9 с фармакологическими скринингами для 397 уникальных противораковых соединений в 484 линиях раковых клеток. Соединения включали одобренные FDA лекарства от рака, лекарственные средства в клинической разработке и соединения в ранней разработке.

Команда исследовала степень, в которой чувствительность к лекарствам соответствовала выбиванию CRISPR из мишеней с наркотиками, путем поиска связей между двумя наборами данных по 484 клеточным линиям. Они выявили 865 значимых связей между реакцией на лекарственные препараты и генной зависимостью.

р. Эмануэль Гонсалвеш, первый автор исследования из Wellcome Sanger Institute, сказал: «Эффект выбивания гена и эффект ингибирования белка, который генерирует ген, не обязательно одно и то же. Но когда молекулярный путь или функция Он связан как с данными о реакции на наркотики, так и с данными скрининга CRISPR, он дает нам гораздо более четкое представление о том, как лекарство работает на молекулярном уровне, и способность определять, когда лекарство не работает, как мы ожидаем. «

Команда смогла определить, как препарат убивал раковые клетки в до 50 процентов тестируемых соединений. Хотя механизм действия не может быть идентифицирован для примерно половины протестированных лекарств, это не означает, что эти соединения бесполезны. Может быть, требуется больше знаний, чтобы полностью понять, как они работают на молекулярном уровне.

Исследование также выявило некоторые удивительные результаты, такие как связь между генами MCL1 и MARCH5 в клеточных линиях рака молочной железы. MCL1 обычно изменяется при раке человека и связан с устойчивостью к химиотерапии и рецидивом. В клеточных линиях рака молочной железы, которые зависели как от MARCH5, так и от MCL1, препараты, предназначенные для нацеливания белка MCL1 на подавление его активности, были гораздо более эффективными.

р. Альдо Сегура-Кабрера из Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI) сказал: «Полное понимание молекулярных путей является ключом к пониманию того, почему лекарство может воздействовать на рак одного пациента, но не другого. Ассоциация между MARCH5 и MCL1 например, при раке молочной железы предполагаются важные молекулярные взаимоотношения, о которых мы не знали. Это, в свою очередь, помогает нам понять механизм действия ингибиторов белка MCL1 и в каких случаях рака эти препараты будут эффективными «.

Это более полное понимание биологических механизмов, лежащих в основе реакции на наркотики, и геномного контекста, в котором они происходят, поможет исследователям выявить новые биомаркеры, направить комбинированную терапию лекарств и бороться с устойчивостью к лекарствам от рака.

р. Мэтью Гарнетт, старший автор статьи из Института Wellcome Sanger, сказал: «Ключевой задачей в области точной медицины является понимание того, какие лекарства наиболее эффективны у конкретных пациентов. Критическим шагом является истинное понимание того, как лекарство действует в клетках, и это может быть на удивление трудным. Объединяя фармакологические и CRISPR экраны в таком масштабе, это дает нам непревзойденное понимание того, как работают лекарства и при каких типах рака. Эта работа приближает нас к точной медицине рака. «/p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *