Протеом рака легких основывается на генетических результатах для выявления терапевтических стратегий
Рак легких. Кредит: NCI

Рак легкого является наиболее часто диагностируемым раком во всем мире и основной причиной смертности от рака, ежегодно убивая больше, чем рак молочной железы, толстой кишки и простаты вместе взятых. На протяжении многих лет исследования генома рака легких способствовали разработке лекарственной терапии, которая нацелена на мутации в определенных генах и путях. Но, несмотря на эти достижения, выживаемость среди больных раком легких остается низкой (ниже 20 процентов).

Хотя геном чрезвычайно информативен, он предоставляет только один слой информации о внутренней работе раковых клеток. Написав в Cell, ученые из Института им. Броада и Массачусетского технологического института и международной группы сотрудников, участвующих в Консорциуме клинического протеомного анализа опухолей (CPTAC) Национального института рака, сообщают, что, применяя протеогеномный подход — тот, который объединяет геномику с комплексной протеомикой — они обнаружили, как мутации, которые вызывают рак легких, влияют на активность ключевых белков, а также выявили новые взаимодействия между опухолями легких и иммунной системой. Полученные данные указывают на возможности для новых методов лечения и более глубокое понимание биологии рака легкого, чего не могли сделать исследования одного только генома. Исследователи сделали данные, полученные в ходе этого исследования, доступными для исследовательского сообщества через портал данных CPTAC.

«Гены могут предоставлять чертежи, но в конце дня белки являются двигателями биологии», — сказал Майкл Джилетт, старший руководитель группы в группе «Широкая протеомика», врач-реаниматолог в Массачусетской больнице общего профиля, со — первый автор исследования с исследователем группы протеомики Шанхой Сатпати и соавтор с старшим директором и ученым группы сатпатии и протеомики Стивеном Карром. «Наличие точного описания протеома рака и его посттрансляционных модификаций имеет решающее значение для понимания того, какими могут быть ключевые терапевтические инновации».

Новые уровни понимания

Работая через CPTAC, исследовательская группа изучала опухоли легких и подбирала нормальные ткани, проспективно собранные у 110 пациентов с диагнозом аденокарцинома легкого, тип немелкоклеточного рака легкого. В эту группу входили пациенты из восьми стран, представляющих различные родословные, а также пациентов с и без истории курения.

В лаборатории команда всесторонне и систематически профилировала состав, состояние активации (измеряемое по фосфорилированию белка) и другие посттрансляционные модификации (включая ацетилирование) протеома рака легкого, сопоставляя данные с мутациями и другие особенности генома каждой опухоли и сравнение данных с нормальной тканью легкого от каждого пациента.

«Глядя на фосфорилирование и другие посттрансляционные модификации белков и связывая эти данные с геномикой, — пояснил Сатпатия, — вы действительно можете понять, как мутации драйвера в геноме действительно влияют на передачу сигналов внутри клетки».

Данные предоставили много уникальных наблюдений, которые не были бы очевидны из одной только геномики. Например, их анализ предположил существование неизвестного до сих пор четвертого молекулярного подтипа аденокарциномы легкого, обладающего уникальным биологическим сигналом и профилем иммунного ответа, который может иметь клиническое значение.

Группа также сообщила, что некоторые ключевые белки были высокоактивированы в опухолях, в которых присутствуют слияния ALK или мутации EGFR или KRAS — три распространенные движущие мутации в аденокарциноме легкого, — и описала последующее влияние мутаций драйвера на экспрессию, фосфорилирование и ацетилирование некоторые связанные с раком белки, а также внешняя экспрессия киназы. В частности, они отметили, что белок PTPN11 (также называемый SHP2) часто и высоко активируется в опухолях, вызываемых слиянием ALK и EGFR. PTPN11 является известной терапевтической мишенью, и их данные свидетельствуют о том, что пациенты, опухоли которых содержат эти геномные аберрации, могут получить пользу от терапии, которая снижает активность PTPN11.

Их результаты также распространяются на иммунную микросреду в опухолях, выявляя особенности, которые помогают объяснить аспекты реакции иммунной системы на опухоли, и отмечая потенциальные цели для иммуномодифицирующей терапии (так называемые иммунотерапии). Например, команда отметила, что иммунные «холодные» опухоли (те, которые мало проникают в клетки иммунной системы), содержащие мутации в гене STK11, также показали сильный сигнал, обнаруживаемый только через протеомику, для дегрануляции нейтрофилов, процесс, который может влиять на -опухолевый иммунный ответ.

Кроме того, команда обнаружила доказательства того, что некоторые иммунные «горячие» опухоли (те, у которых есть маркеры, свидетельствующие о том, что они активно проникают в иммунные клетки), на самом деле установили свою собственную защиту, населяя иммуноингибирующие клетки, чтобы «скрыть» от системы защиты хозяина. Это подмножество опухолей также увеличило их продукцию IDO1 и CTLA4, двух факторов, которые действуют как тормоза для иммунных клеток. Этот факт свидетельствует о том, что иммунотерапия, которая ингибирует эти мишени, может обеспечить успешную реакцию пациента.

Уникально, когорта CPTAC включала почти равное количество пациентов с и без истории курения. Сравнивая опухоли и нормальные ткани в этих двух группах, исследовательская группа выявила несколько путей, которые были выражены по-разному между опухолями курильщиков и никогда не курящих. Эти различия обеспечивают биологическое понимание того, что команда не смогла найти на уровне ДНК или РНК, что дополнительно подчеркивает дополнительную ценность протеомной характеристики. Анализы также выделили белок ARHGEF5 в качестве потенциальной мишени у тех, кто никогда не курит.

«Все это подчеркивает то, что для понимания глубоких нюансов биологии требуется невероятная степень интеграции, как в молекулярном профилировании, так и в различных учреждениях и в разных областях знаний», — отметил Джилетт. «Все это должно собраться вместе для достижения последовательного и значимого результата, который может принести пользу пациентам в будущем».

Это и дополнительное исследование, посвященное раку легких у пациентов из Восточной Азии, также опубликованное в Cell, являются частью серии исследований, поддерживаемых CPTAC Национального института рака (NCI). и программы Международного онкологического протеогеномного консорциума по борьбе с раком с использованием протеогеномики и точной онкологии. Оба слоя комплексного многоатомного анализа, чтобы выявить результаты, которые в противном случае остались бы отключены. Открытие новой биологии опухоли легкого и непрерывный взгляд на развитие LUAD на ранней стадии дают значительный импульс в разработке стратегий выявления и лечения.

Ранее опубликованные статьи этих программ были посвящены раку эндометрия, почек, молочной железы, яичников и толстой кишки. В обоих исследованиях были получены протеогеномные наборы данных, которые стали уникальным общедоступным ресурсом для исследователей и врачей, стремящихся лучше понять и лечить рак легких.

«Эти исследования и наборы данных указывают на будущее действительно трансляционной и клинической протеомики», — сказал Сатпатия. «Используя этот и другие аналогичные будущие наборы данных, мы можем начать думать о создании ресурсов, которые могли бы проверять или отвечать на конкретные вопросы о биологии и лечении рака легких. И теперь мы находимся в состоянии, когда у кого-то есть вопрос и он может собрать соответствующие образцы мы можем сотрудничать и привнести новый взгляд на биологию рака «.

Карр сказал: «Наше исследование и другие подобные ему, появившиеся в результате программы CPTAC NCI, подчеркивают огромную ценность протеомики, которая дает гораздо более полное понимание биологии опухоли, чем может дать только геномика. Эти исследования также определяют новый потенциальный терапевтический эффект. целевые показатели и помогают установить механизмы сопротивления — все это в конечном итоге принесет пользу пациентам. «




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *