Cancer
Кредит: CC0 Public Domain

Борьба с раком часто означает использование набора методов для нацеливания на опухоль и предотвращения ее роста и распространения на другие части тела. Это немалый подвиг — Американское онкологическое общество прогнозирует примерно 1,8 миллиона новых случаев заболевания раком в стране в 2020 году, подчеркивая необходимость определения дополнительных способов перехитрить сбежавшие клетки.

Исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, возможно, внесли свой вклад в этот арсенал, помогая идентифицировать клеточный механизм, который, если он ингибирован, мог бы обеспечить прерывание распространения сигнала, а также голодание злокачественных клеток и их возможную гибель. Их исследование опубликовано в журнале Science Signaling.

«Этот конкретный подход уникален в том смысле, что он направлен на метаболизм митохондрий», — сказал профессор органической химии и соавтор статьи Армен Закарян, чья лаборатория смотрит на природу, чтобы направлять синтезируемые ими молекулы. Хотя стратегии продолжают диверсифицироваться, химиотерапия рака обычно работает, повреждая гены клеток, делая их неспособными успешно размножаться. По словам Закаряна, определение способности раковых клеток получать доступ к энергии и биологическим молекулам, которые им необходимы для выполнения своих функций, является относительно новой тактикой и предметом интенсивных исследований.

Молекулярная рабочая лошадка этого проекта получена из морских губок — Xestospongin B (XeB), выделенных из Xestospongia exigua. Впервые выделенный несколько лет назад соавтором исследования Джорди Молго, по словам Закаряна, исследователи, в том числе Цезарь Карденас, ведущий автор этой статьи, обнаружили, что молекула оказывает ингибирующее действие на рецепторы инозитолтрифосфата (IP3), обнаруженные в эндоплазматической сети (ER). ). ER представляет собой клеточную органеллу, которая выполняет несколько функций, включая транспортировку и хранение молекул, а также синтез липидов, белков и нуклеиновых кислот. В дополнение к назначению преподавателей в мэре Университета и в Центре по науке о здоровье мозга и метаболизме в Чили, Карденас занимает вспомогательную должность в химическом и биохимическом отделе UCSB.

Но запас молекулы XeB стал низким. Производство морской губкой не гарантируется, поэтому попытки повторно изолировать молекулу были безуспешными.

«Вот где мы пришли», — сказал Закарян о сотрудничестве в этой статье. В результате синтетического доступа, предоставленного его лабораторией, исследователи определили, что, используя XeB для блокирования активации рецепторов IP3, они смогли предотвратить последующий транспорт ионов кальция из ER в митохондрии — сигнал, который запускает процессы в митохондрии, которые производят химическую энергию (АТФ) и метаболические интермедиаты, необходимые для выживания клеток.

«В митохондриях нет кальция, и это влияет на биоэнергетику и, что еще важнее, метаболизм клетки», — сказал Закарян. В частности, митохондрии не могут протекать с измененным метаболизмом, благоприятствующим раковым клеткам, что приводит к эффекту Варбурга, который, помимо генерации АТФ, приводит к высокоэффективному превращению питательных веществ в биомассу (рост опухоли). Также было обнаружено, что раковые клетки особенно чувствительны к токсичности, вызванной прерыванием XeB, в то время как здоровые клетки остаются жизнеспособными.

Транспорт ER-to-mitochondria ионов кальция важен также для более типичного и хорошо изученного типа метаболизма окислительного фосфорилирования, который нормальные и некоторые раковые клетки используют для получения энергии. Ингибирование трифосфатных рецепторов инозитола и снижение поглощения ионов кальция снижает АТФ в этом сценарии, и длительное ингибирование, по мнению исследователей, «вызывает биоэнергетический кризис, который приводит к> 70% гибели клеток» в онкогенных молочных железах и клетках предстательной железы, метаболизирующихся посредством окислительного фосфорилирования./р>

В то время как биоэнергетический кризис может возникнуть и у незлокачественных клеток, подвергшихся воздействию XeB или аналогичного ингибитора, потребности раковых клеток в энергии делают их более уязвимыми.

«Поскольку у раковых клеток есть все эти высокие энергетические потребности, а также повышенные требования к метаболическим интермедиатам для поддержания репликации, в основном начинается процесс, который приводит к гибели клеток», — сказал Закарян. «Нормальные клетки могут пережить период энергетического стресса и восстановиться».

Обнаружение того, что поток кальция из ER в митохондрии имеет решающее значение для множественных метаболических путей рака, позволяет предположить, что этот механизм может быть важной мишенью для будущей терапии рака и, возможно, некоторых подтипов, устойчивых к современным химиотерапиям. Исследование все еще продолжается.

«Мы собираемся продолжать получать данные прямо сейчас о влиянии самого кестоспонгина на раковые клетки, а также на нейродегенерацию», — сказал Закарян, чья лаборатория изучает, как увеличить производство XeB. «Долгосрочные цели могут заключаться в разработке какого-либо вида терапии».




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *