drug
Кредит: CC0 Public Domain

Аберрантное накопление неправильно свернутых белков является отличительной чертой множества расстройств, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Агрегаты этих токсичных белков наносят ущерб функциям клеток, тканей и органов, и, несмотря на интенсивные исследования на протяжении многих десятилетий, до сих пор нет эффективных средств для удаления или предотвращения их накопления у людей.

Одна из многообещающих стратегий для достижения этой цели может когда-нибудь прийти из неожиданного источника — общего класса лекарств, используемых для лечения эректильной дисфункции.

В недавнем исследовании ученые Гарвардской медицинской школы определили новый механизм активации системы контроля качества белка в клетке и повышения ее способности утилизировать неправильно свернутые белки, включая те, которые, как известно, вызывают нейродегенеративные заболевания.

В отчете, опубликованном в июньском издании Национальной академии наук, исследователи описывают, как ингибиторы PDE5, в том числе препараты для лечения эректильной дисфункции силденафил и тадалафил, снижают накопление мутантных белков и уменьшают гибель клеток. и анатомические дефекты в моделях нейродегенерации рыбок данио.

«Наше исследование указывает на новый подход к борьбе с основной причиной многих нейродегенеративных заболеваний, а также некоторых редких заболеваний сердца и мышц, которые связаны с накоплением неправильно свернутых внутриклеточных белков», — сказал старший автор исследования Альфред Голдберг, профессор клеточная биология в Блаватникском институте при ГМС.

Этот подход привлекателен, потому что он использует ранее неизвестный механизм, который естественным образом должен клеткам изменять свою белковую композицию за счет усиления деградации, добавил Голдберг. «Надеемся, что эти результаты приведут к новым методам лечения в ближайшие годы», — сказал он.

Результаты являются ранним шагом к потенциальному решению проблемы недостаточного контроля качества белка и накопления токсичных белков, которые лежат в основе многих нейродегенеративных нарушений, говорят авторы, но предупреждают, что необходимы дальнейшие, углубленные исследования.

«Включив систему утилизации мусора в клетке, этот широко прописанный класс лекарств может оказать благотворное влияние на расстройства, связанные с неправильно свернутыми белками», — сказал первый автор исследования Джордан ВерПланк, научный сотрудник по клеточной биологии в Институте Блаватника в HMS. «Теперь у нас есть новая точка входа для изучения способов лечения или замедления прогрессирования этих заболеваний».

Усиление уничтожения

В своем исследовании Голдберг, ВерПланк и его коллеги стремились повысить активность протеасомы, одной из основных молекулярных машин, которые клетки используют для разрушения белков, особенно тех, которые сложены неправильно, ненужны или повреждены.

Они были заинтригованы доказательствами в существующей научной литературе, предполагающими, что препарат, который ингибирует фермент PDE5 — широко используемый для лечения эректильной дисфункции и легочной гипертонии, — может усиливать деградацию мутантного белка, вызывающего редкое наследственное заболевание сердца, тип кардиомиопатии. Ингибиторы PDE5 функционируют, повышая уровень цГМФ, молекулы, которая действует как внутриклеточный мессенджер.

Чтобы выяснить, влияют ли эти препараты на протеасому, исследовательская группа выбрала несколько соединений, повышающих уровни цГМФ — силденафил и тадалафил, ингибиторы ФДЭ5, которые блокируют расщепление цГМФ, — и два растворимых активатора гуанилатциклазы, которые непосредственно увеличивают продукцию цГМФ.

Протеасома расщепляет белки, которые отмечены для разрушения в результате прикрепления небольшой молекулы убиквитина. Исследователи обнаружили, что повышение уровня цГМФ одновременно усиливает добавление убиквитина к белкам, что увеличивает маркировку белков для деградации, и повышает способность протеасом разрушать их.

Применяемые к изолированным клеткам человека, эти препараты не только быстро повышали активность протеасом, они значительно усиливали деградацию короткоживущих и долгоживущих белков, последние из которых образуют основную массу белков внутри клеток. Примечательно, что это усиление деградации происходило только через протеасому, а не через другую систему деградации, обычно используемую клетками, известными как аутофагия.

Затем команда исследовала, может ли эта усиленная лекарственными средствами активность протеасом быть эффективной против ненормального накопления неправильно свернутых белков, особенно с учетом того, что функция протеасом нарушена при многих нейродегенеративных заболеваниях.

Для этого они использовали личинок рыбок данио, разработанных сотрудниками Кембриджского университета в Великобритании, которые имеют генетические мутации в белках, которые у людей вызывают нейродегенеративные заболевания Болезнь Гентингтона и тауопатии — группу расстройств, вызванных аномальными накопление белка тау, включая болезнь Альцгеймера и лобно-височную деменцию.

Личинки рыбок данио, получавшие препараты, усиливающие цГМФ, проявляли большую протеасомную активность без видимых вредных эффектов.

Примечательно, что обработка личинок этими препаратами увеличивала деградацию мутантных белков тау и хантингтина, снижая общий уровень этих аберрантных белков в нейронах. Кроме того, ученые наблюдали снижение гибели нейронов и тяжести аномальной кривизны позвоночника, вызванной мутированным тау-белком.

Умнее, чем мы думали

Авторы предупреждают, что эти результаты не позволяют предположить, что ингибиторы PDE5 являются немедленным средством лечения нейродегенеративных заболеваний у людей.

«Эти результаты очень многообещающие», — сказал Гольдберг. «Но необходимо будет определить лучший и самый безопасный способ фармакологически повышать уровни цГМФ в мозге и определить, на какой стадии заболевания этот подход может быть полезным».

В настоящее время они продолжают исследовать основные механизмы, запускаемые этими препаратами, с целью выяснить, как препараты, усиливающие цГМФ, усиливают активность протеасом и могут применяться для других нейродегенеративных заболеваний.

Повышение cGMP активирует сигнальный белок, называемый протеинкиназой G, который, как показал их анализ, впоследствии добавляет небольшую химическую модификацию фосфата в конкретную область протеасомы. Как именно это регулирует протеасому, однако, остается неизвестным.

«На клеточном и молекулярном уровне мы обнаружили новые способы, которыми клетки должны регулировать свой белковый состав», — сказал Голдберг. «Но совершенно неясно, как размещение маленькой фосфатной группы на очень большой протеасомной частице может ускорить ее функционирование и изменить состав клеточного белка. Итак, многое еще предстоит изучить».

В предыдущих исследованиях лаборатория Голдберга показала, что повышение внутриклеточных уровней другой сигнальной молекулы, цАМФ, также усиливает активность протеасомы. Их работа показала, что цАМФ через протеинкиназу А вызывает присоединение фосфатной группы к области протеасомы, которая в этом новом исследовании не была модифицирована цГМФ и протеинкиназой G.

В настоящее время исследователи изучают, как эти различные модификации, добавленные двумя различными сигнальными системами, улучшают способности протеасомы и деградацию различных категорий белков.

«Долгое время мы думали, что протеасома бездумно разрушает белки, которые помечены убиквитином», — сказал ВерПланк. «Наша работа начинает обнаруживать, что протеасома намного умнее, чем мы думали, и принимает решения с помощью механизмов, которые мы до сих пор не до конца понимаем».




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *