diabetes
Кредит: CC0 Public Domain

Университет штата Алабама в Бирмингеме и компания Southern Research обнаружили нового кандидата в лекарства, который предлагает значительный прогресс в лечении диабета.

Экспериментальное лекарственное средство, испытанное на изолированных островках поджелудочной железы человека и мыши, культурах клеток мыши и крысы и на животных моделях диабета 1 и 2 типа, значительно улучшило четыре вредных свойства диабета: гипергликемию, известную как высокий уровень сахара в крови; гипергликагонемия, повышение уровня гормона глюкагона, который нейтрализует действие инсулина, способствует выработке глюкозы и повышает уровень глюкозы в крови; чрезмерное производство глюкозы печенью; и жирная печень, известная как стеатоз печени.

Препарат-кандидат SRI-37330 представляет собой нетоксичную малую молекулу, которая эффективно спасает мышей от диабета, вызванного стрептозотоцином и ожирением, и улучшает гомеостаз глюкозы.

Исследование, опубликованное в журнале Cell Metabolism, описывает сильные антидиабетические свойства этого нового химического соединения. Исследователи во главе с Анатом Шалевым, доктором медицинских наук, директором Центра комплексного диабета UAB, заявили, что «по сравнению с доступными в настоящее время методами лечения диабета это соединение может обеспечить отличный, эффективный и очень полезный подход для лечения диабета».

«Хотя безопасность и эффективность SRI-37330 у людей еще предстоит определить, — сказал Шалев, — он очень эффективен на островках человека, перорально биодоступен и хорошо переносится мышами».

SRI-37330 был обнаружен в ходе двух десятилетий исследований, проведенных Шалевым, с последующим высокопроизводительным скринингом 300 000 соединений и обширной оптимизацией лекарственной химии в Southern Research, штаб-квартира которой находится в Бирмингеме.

Диабет — это заболевание, поражающее два гормона — инсулин и глюкагон. У здоровых людей инсулин помогает клеткам забирать глюкозу из крови при высоких уровнях глюкозы, а глюкагон помогает печени выделять глюкозу в кровь при низких уровнях глюкозы. При диабете высвобождение инсулина уменьшается, чувствительность клеток к инсулину может снижаться, а высвобождение глюкагона чрезмерно. Это может вызвать порочный круг повышения уровня глюкозы в крови.

SRI-37330 оказывает благотворное влияние на островки поджелудочной железы, которые вырабатывают два гормона, а также на печень.

Диабетом страдают 425 миллионов человек во всем мире и более 30 миллионов в Соединенных Штатах. Это растущая эпидемия, ежегодно диагностируется 1,5 миллиона американцев. Доклинические исследования, проведенные Шалевым, позволяют предположить, что потенциальное лекарственное средство SRI-37330 может быть полезным при диабете 1 и 2 типа, в том числе как у худых, так и у лиц с ожирением. Кроме того, диабет, по-видимому, является значительным сопутствующим заболеванием при текущей пандемии COVID-19.

80 миллионов человек в Соединенных Штатах, страдающих преддиабетом, также могут получить пользу от потенциального лекарственного препарата. Кроме того, эффективность SRI-37330 в снижении жирности печени у мышей предполагает, что он может иметь потенциал для лечения неалкогольной жировой болезни печени, которой страдают около 100 миллионов человек в Соединенных Штатах и ​​1 миллиард во всем мире.

Путь к открытию SRI-37330 начался 18 лет назад, когда Шалев и его коллеги определили белок TXNIP — произносится как «tix-nip» — как главный индуцируемый глюкозой ген в островках человека, которые являются группами клеток в поджелудочной железе. которые производят инсулин и глюкагон. За этим последовала их работа, показавшая, что TXNIP отрицательно влияла на функцию и выживаемость островков, и предполагало, что TXNIP может играть важную пагубную роль при диабете.

В предыдущем исследовании Shalev и его коллеги также показали, что TXNIP был повышен на разных моделях диабета у мышей и у диабетических островков человека, и что удаление гена TXNIP защищало мышей от диабета и оказывало благотворное влияние на биологию островков поджелудочной железы. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что поиск ингибитора TXNIP может обеспечить новый подход к лечению диабета.

Детали исследования

Некоторые детали текущего исследования, которое охватывает 10 лет работы, связаны с ингибирующим действием SRI-37330 на ген TXNIP. SRI-37330 ингибировал активность промотора TXNIP на 70 процентов и демонстрировал дозозависимое ингибирование мРНК и белка TXNIP.

РНК-секвенирование изолированных островков поджелудочной железы человека, обработанных SRI-37330, показало, что передача сигналов TXNIP была ингибирована, что продемонстрировано рядом повышенных и пониженных генов. Это также показало, что SRI-37330 специфически ингибировал TXNIP, но не других членов семейства аррестинов или общей транскрипции.

Важно отметить, что лаборатория Shalev ранее показала, что неспецифическое ингибирование передачи сигналов TXNIP блокатором кальциевых каналов верапамилом оказывает благоприятное воздействие на людей с недавно начавшимся диабетом 1 типа, что позволяет предположить, что этот подход может быть транслябельным.

Следует отметить, что SRI-37330 эффективен в снижении TXNIP в наномолярном диапазоне, обладает пероральной биодоступностью 95 процентов, не проявляет цитотоксичности in vitro и не токсичен для мышей даже в дозах, примерно в 10 раз превышающих его терапевтическую дозу, и уже проверил отрицательный результат в анализах мутации Ames, ингибировании CYP450, ингибировании hERG и Eurofins SafetyScreen для нецелевых обязательств, включая отсутствие ингибирования кальциевых каналов.

Поразительно, что добавление SRI-37330 в питьевую воду мышей db/db с диабетом, страдающих ожирением, модели тяжелого диабета типа 2, привело в течение нескольких дней к нормализации уровня глюкозы в крови. Аналогично, SRI-37330 также защищал мышей от стрептозотоцин-индуцированного диабета, модели диабета 1 типа. Следует отметить, что SRI-37330 достиг даже лучшего контроля уровня глюкозы в крови, чем два ведущих пероральных противодиабетических препарата, метформин и эмпаглифлозин.

«Вместе с тем, что SRI-37330 также был эффективен после возникновения явного диабета, а также когда его дважды в день вводили через желудочный зонд, он является особенно многообещающим и повышает вероятность того, что SRI-37330 в конечном итоге может привести к «очень необходимый пероральный препарат, который также можно использовать при диабете 1 типа», — сказал Шалев.

Удивительно, но SRI-37330 снижал уровни глюкозы в крови, главным образом, за счет снижения уровней глюкагона в сыворотке и ингибирования базальной продукции глюкозы из печени. Этот способ действия очень отличается от применяемых в настоящее время противодиабетических препаратов.

Несмотря на то, что SRI-37330 снижает высвобождение глюкагона из островков поджелудочной железы и снижает выработку глюкозы печенью, ингибитор не вызывал каких-либо событий с низким уровнем глюкозы в крови и не вызывал гипогликемическую склонность у мышей, даже в контексте индуцированной инсулином гипогликемии .

В другом неожиданном результате — и в отличие от предыдущих попыток ингибировать функцию глюкагона для лечения диабета — ингибитор значительно улучшил тяжелую жирную печень, наблюдаемую у мышей с диабетом db/db с ожирением. «Теперь возникает интригующая возможность, — сказал Шалев, — что SRI-37330 также может быть полезен в контексте неалкогольной жировой болезни печени, осложнения, часто связанного с диабетом и/или ожирением.

«В заключение, — сказал Шалев, — наши исследования выявили новый замещенный хиназолинсульфонамид, SRI-37330, который перорально биодоступен, имеет благоприятный профиль безопасности и ингибирует экспрессию и передачу сигналов TXNIP в островках мыши и человека, ингибирует глюкагон». секреция и функции снижают выработку глюкозы в печени и стеатоз печени, а также демонстрируют сильные антидиабетические эффекты на мышиной модели диабета 1 и 2 типа. «




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *