Исследование Даны-Фарбер способствует пониманию редкой саркомы
В этом исследовании ученые обнаруживают, как аномальный белок нарушает экспрессию генов при синовиальной саркоме. Впервые ученые открыли молекулярную основу для специфических для рака свойств нацеливания слитого белка-виновника, обнаруженного при синовиальной саркоме. Авторы: Len Rubenstein/Broad Institute

Продвигаясь вперед в понимании синовиальной саркомы, очень агрессивного и редкого рака у молодых людей, ученые из Института рака Дана-Фарбера обнаружили, что аномальный белок неправильно направляет и нарушает контроль экспрессии генов в клетках, вызывая аберрантную активацию обычно репрессированные гены, которые способствуют злокачественному росту опухолей саркомы.

Исследователи, возглавляемые доктором философии Цигаллом Кадохом, говорят, что новое понимание может направить усилия на разработку лекарств для лечения синовиальной саркомы, которая в первую очередь влияет на мышечные ткани в конечностях. Основной причиной саркомы является клеточная авария — ненормальное соединение двух белков, что приводит к образованию «слитого белка», приводящего в действие злокачественные нарушения.

«Мы впервые определили молекулярную основу для специфических для рака свойств целевого белка слияния виновника, SS18-SSX, обнаруженного в 100% случаев синовиальной саркомы». Кадох сказал. «Важно то, что это обеспечивает мощную новую стратегию терапевтической идентификации для индустрии обнаружения лекарств», чтобы разрабатывать лекарства, чтобы блокировать взаимодействие между аномальным белком слияния и нуклеосомами — структурами, которые упаковывают и организуют ДНК в клетках, сказал Кадоч, старший автор исследования, опубликованного сегодня в <я> Природа структурной и молекулярной биологии.

Нуклеосомы, похожие на катушки структуры, напоминающие бусы на веревочке, составляют хроматин, термин для описания ДНК, обернутой вокруг белков, называемых гистонами. Хроматин обнаружен во всем геноме, который у человека содержит приблизительно 20 000 генов и много другой генетической информации. Изменения в структуре хроматина, осуществляемые белковыми комплексами, называемыми ремоделерами хроматина, регулируют включение и выключение генов для специфических для клеток и тканей целей. Неисправности системы ремоделирования хроматина были вовлечены во многие виды рака и нарушения развития нервной системы, что является основным направлением работы лаборатории Кадоха.

При синовиальной саркоме слитый онкопротеин SS18-SSX заменяет нормальную субъединицу SS18 или компонент в комплексах ремоделирования хроматина BAF. В результате комплексы ремоделирования хроматина BAF «перетаскивают вокруг генома ко всем неправильным сайтам» хроматина «, чтобы аберрантно активировать их и управлять экспрессией генов и пролиферацией синовиальной саркомы», — показала Кадоч и ее команда, ранее показанная в исследовании 2018 года. Эти «неправильные» сайты, пояснила она, являются областями хроматина, отмеченными поликомб репрессивными комплексами, которые обычно не дают генам, таким как гены стволовых клеток, экспрессироваться, когда в этом нет необходимости. Можно подумать о сложной системе движения, в которой миллионы самолетов или кораблей обычно следуют в определенные пункты назначения по определенным маршрутам, но в случае некоторых видов рака, нацеливание на эти суда затруднено, что приводит к катастрофическим результатам.

Однако эта предыдущая работа не раскрыла, как слитые белки SS18-SSX и комплексы BAF были ошибочно нацелены на эти репрессированные сайты по всему геному: «до сих пор это было загадкой», — сказал Кадоч.

В экспериментах, описанных в новой статье, Кадох и ее соавторы обнаружили, что минимальный маленький сегмент слитого белка SS18-SSX связывается с так называемым «кислотным пятном» на нуклеосомах. Кислотный пластырь представляет собой карман из отрицательно заряженных молекул, в которые могут пристыковываться комплексы ремоделирования хроматина, такие как комплексы BAF. Исследователи обнаружили, что небольшой сегмент SSX, который они называют «хвостом» слитого белка, состоит только из 34 аминокислот, но чрезвычайно плотно связывается с кислотным пятном. В частности, хвост SSX связывается с кислотным пятном на нуклеосомах, которые «украшены» модификацией гистонов, известной как убиквитинирование гистона H2A (H2AK119Ub).

На самом деле, хвост SSX связывает так сильно, что смещает субъединицу комплекса BAF, известную как SMARCB1 (BAF47), которая обычно связывает комплексы с хроматином. «Эти комплексы действительно застряли, поэтому, как только они попадают на сайт, они остаются там и активно активируют гены, связанные с раком», — отметил Кадоч.

По словам исследователей, полноразмерный белок SSX обычно активен только в яичках, где он, вероятно, играет роль в развитии сперматозоидов. Но когда часть белка SSX сливается с субъединицей SS18 комплекса BAF (через характеристическую t (X; 18) хромосомную транслокацию при синовиальной саркоме), это вызывает «неблагоприятный сценарий», который приводит к ремоделированию или открытию хроматина над области, где хвост SSX направляет комплексы BAF через кислотный пластырь, вызывая активацию генов, связанных с раком




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *