Инструмент может улучшить успех при переводе лекарств из исследований на животных людям
Даг Брубейкер, доцент кафедры биомедицинской инженерии Пердью, использует вычислительные и экспериментальные подходы для изучения взаимодействий между хозяином и микробиомом при раке и воспалительных заболеваниях. Кредит: Университет Пердью/Джон Андервуд

Около 50% людей, принимающих препарат инфликсимаб для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона, в конечном итоге становятся резистентными или не реагирующими на него.

Ученые могут быть в состоянии обнаружить проблемы, подобные этой, ранее в процессе разработки лекарств, когда наркотики переходят от испытаний на животных к клиническим испытаниям, с помощью новой вычислительной модели, разработанной исследователями из Университета Пердью и Массачусетского технологического института.

Исследователи называют модель «ТрансКомп-Р». В исследовании, опубликованном в Science Signaling, они использовали модель, чтобы идентифицировать пропущенный биологический механизм, возможно, ответственный за устойчивость пациента к инфликсимабу.

Такой механизм трудно уловить при доклинических испытаниях новых лекарств, потому что на животных моделях заболеваний человека могут быть разные биологические процессы, вызывающие заболевание или реакцию на терапию. Это затрудняет перевод наблюдений с экспериментов на животных на человеческий биологический контекст.

«Эта модель могла бы помочь лучше определить, какие лекарства должны перейти от испытаний на животных к людям», — сказал Дуг Брубейкер, доцент кафедры биомедицинской инженерии Пердью, который руководил разработкой и тестированием этой модели в качестве постдокторанта в MIT.

«Если есть причина, по которой лекарство не сработало, например, механизм резистентности, который не был очевиден из исследований на животных, то эта модель также потенциально обнаружит это и поможет определить, как следует организовать клиническое испытание, «сказал он.

TransComp-R объединяет тысячи измерений от модели животного до нескольких координат данных для сравнения с людьми. Сокращенные данные объясняют наиболее значимые источники биологических различий между животной моделью и людьми.

Оттуда ученые могли бы обучать другие наборы моделей, чтобы предсказать реакцию человека на терапию с точки зрения этих координат данных из модели на животных.

Для инфликсимаба данные, полученные на мышиной модели и человеке, не совпадали, потому что это были разные типы биологических измерений. Данные на мышиной модели поступали в виде кишечных белков, в то время как данные от пациентов были доступны только в форме экспрессированных генов, и это несоответствие TransComp-R удалось устранить.

TransComp-R помогла команде Brubaker найти ссылки в данных, указывающие на механизм сопротивления у людей.

Команда сотрудничала с исследователями из Университета Вандербильта, чтобы проверить предсказанный механизм при биопсии кишечника у пациента с болезнью Крона, а затем с экспериментами на иммунных клетках человека.

Исследователи использовали секвенирование отдельных клеток образца от пациента с болезнью Крона, резистентного к инфликсимабу, для идентификации типов клеток, экспрессирующих гены, связанные с механизмом устойчивости, предсказанным TransComp-R.

Затем они обрабатывали иммунные клетки инфликсимабом и ингибитором рецептора, идентифицированного моделью, как часть механизма устойчивости. Эксперимент показал, что ингибирование рецептора усиливает противовоспалительное действие инфликсимаба, позволяя лекарству быть более эффективным, поскольку оно может лучше контролировать воспаление.

Благодаря дополнительному тестированию, чтобы выяснить способ более точного измерения маркеров этого механизма резистентности, врачи могут использовать информацию о лекарственной реакции, чтобы определить, нуждается ли пациент в другом курсе лечения.

После этого исследования Брубейкер работал со своей бывшей исследовательской группой в Массачусетском технологическом институте над применением математической основы TransComp-R для определения моделей мышей, предсказывающих биологию болезни Альцгеймера и иммунных сигнатур эффективности вакцины в исследованиях вакцины против COVID-19 на животных. кандидатов.

«Саму структуру моделирования можно переназначить для разных видов животных, разных областей заболеваний и разных вопросов», — сказал Брубейкер. «Выяснение того, что то, что мы видим у животных, не соответствует тому, что происходит у людей, может сэкономить много времени, затрат и усилий в процессе разработки лекарств в целом».




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *