Исследовательская группа CNIO и HKUST определяет, как у некоторых глиом развивается химиорезистентность
Клетки глиомы (синим цветом), обработанные темозоломидом, с повреждением ДНК, отмеченным коричневым. Когда локус MGMT не поврежден, экспрессия MGMT заглушается, а темозоломид способствует повреждению ДНК во всех опухолевых клетках (слева); когда локус MGMT перестраивается, клетки глиомы сверхэкспрессируют MGMT, могут восстанавливать повреждение и продолжать расти (справа). Кредит: CNIO

Команда во главе с Массимо Скватрито, главой группы по борьбе с опухолями головного мозга Фонда Сев Баллестерос в Испанском национальном центре исследования рака (CNIO), сделала важные выводы о том, как некоторые глиомы могут приобрести химиорезистентность. Исследование, проведенное совместно с лабораторией Джигуана Вана из Гонконгского университета науки и технологии (HKUST) и клинической командой во главе с Тао Цзяном из Пекинского неврологического института, и опубликованное в Nature Communications, дает новые подсказки о том, как контролировать эффективность терапии.

В настоящее время основным и практически единственным методом лечения глиомы — очень распространенного типа опухолей, возникающих в головном мозге, является сочетание лучевой терапии и химиотерапевтического агента темозоломида. Этот тип лечения может улучшить выживаемость пациентов до 30%. Подобно большинству химиопрепаратов, темозоломид вызывает повреждение ДНК в раковых клетках. Глиомы могут прогрессировать, восстанавливая это повреждение через фермент, кодируемый геном MGMT. У пациентов, у которых активность MGMT заблокирована из-за модификации его промотора, называемого «гиперметилирование», раковые клетки не могут восстановить повреждение и коллапс, вызванные темозоломидом.

К сожалению, до 40-50% пациентов по своей природе устойчивы к темозоломиду. Эти пациенты выражают высокий уровень MGMT, и опухоль продолжает расти в процессе лечения. Теперь, недавнее исследование, проведенное CNIO и командой HKUST, показывает, что подгруппа пациентов приобретает специфические генетические изменения, которые могут избежать комбинированной терапии.

Управление меняет руки

«Транслокация гена MGMT наблюдалась в группе пациентов», — говорит Массимо Скватрито. «Эти геномные перестройки включают слияние MGMT с другими генами, что означает, что MGMT теперь регулируется промоторами, с которыми он слит, что способствует его сверхэкспрессии. Когда происходит такой тип перестроек, повреждение ДНК, вызванное темозоломидом, очень эффективно восстанавливается, и глиома продолжает расти даже при лечении. «

Команда в HKUST подтвердила наличие генетической перестройки в подгруппе большой группы рецидивирующих опухолей, поступающих из разных больниц, в основном из Пекинской больницы Tiantan. Используя инструмент геномного редактирования CRISPR-Cas9, команда CNIO воспроизвела некоторые из этих транслокаций на разных моделях клеток и животных и подтвердила, что они могут придавать устойчивость к темозоломиду. «Похоже, что транслокации отсутствуют в исходной опухоли, только в рецидивирующих, то есть опухолях, которые появляются после лечения исходного рака», — говорит Скватрито. «Это указывает на то, что сопротивление может возникнуть как следствие самого лечения».

Полученные данные могут привести к изменениям в методах мониторинга эффективности терапии: «В настоящее время единственным известным терапевтическим биомаркером при глиомах является анализ статуса промотора MGMT. При метилировании ген MGMT молчит, и пациент, по прогнозам, отвечает к темозоломиду. Исследование показывает, что этот метод больше не действителен, когда произошла генетическая транслокация. Возможно, промотор еще заблокирован, но этот ген активируется другими промоторами и, следовательно, может способствовать рецидиву опухоли. «

Другим важным открытием на животных моделях является то, что транслокации MGMT присутствуют в экзосомах — внеклеточных пузырьках, высвобождаемых клетками глиомы в кровоток. «Если этот результат подтвержден у пациентов, он может стать полезным инструментом для раннего выявления резистентности. Жидкая биопсия, то есть простой тест с использованием образцов крови, может сказать нам, когда у пациентов развивается резистентность к темозоломиду, и им можно посоветовать переключиться на другие варианты лечения, когда они станут доступны. «

Следующим этапом будет определение нового лечебного вмешательства для пациентов с резистентностью к темозоломиду ./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *