Найдены новые цели лечения слепящего заболевания сетчатки
Конфокальное изображение патологического ангиогенеза. Предоставлено: Медицинский колледж Джорджии при Университете Огаста.

Когда глаз не получает достаточно кислорода из-за таких распространенных заболеваний, как преждевременные роды или диабет, он приводит в движение состояние неистового производства энергии, которое в конечном итоге может привести к слепоте, и теперь ученые определили новые точки, в которых они может успокоить безумие и вместо этого способствовать восстановлению.

В этой высокоэнергетической среде как эндотелиальные клетки, которые будут формировать новые кровеносные сосуды в сетчатке, что может улучшить уровень кислорода, так и близлежащая микроглия — тип макрофагов, которые обычно следят за сетчаткой, — предпочитают гликолиз в качестве означает превратить глюкозу в свое топливо.

Ученые Медицинского колледжа Джорджии показали, что при заболеваниях сетчатки избыточные побочные продукты этой неэффективной системы производства топлива вызывают нарастание перекрестных помех между этими двумя типами клеток. Эта беседа способствует чрезмерному воспалению и развитию классической массы протекающих, дисфункциональных капилляров, которые могут препятствовать зрению и приводить к отслоению сетчатки, говорит доктор Юцин Хо, директор программы по воспалению сосудов в Центре сосудистой биологии MCG.

Основным побочным продуктом гликолиза является лактат, который также может использоваться в качестве топлива, например, для наших мышц во время напряженной тренировки. Микроглии также требуется некоторое количество лактата из эндотелиальных клеток. Но при болезни лактат явно переизбыток, что вместо этого поддерживает этот деструктивный диалог между клетками, говорит Хо, автор исследования в журнале Science Translational Medicine.

«Потеря зрения из-за недостатка кислорода по разным причинам — серьезная проблема для нашей страны», — говорит доктор Чжипин Лю, научный сотрудник лаборатории Хо и первый автор исследования. «Мы надеемся, что это дополнительное понимание того, как этот процесс разрушает видение, позволит нам найти лучшие способы вмешательства», — говорит Лю.

В окружающей среде с низким содержанием кислорода эндотелиальные клетки производят не только много лактата, но и факторы, которые побуждают соседнюю микроглию быть более активной и использовать гликолиз для повышения активности, говорит Хо.

На самом деле микроглии не нуждаются в поощрении, потому что они, кажется, уже предпочитают этот метод производства энергии. Но отправленный им дополнительный лактат побуждает их производить еще больше энергии и, следовательно, еще больше лактата, — говорит Хуо.

Обычно поддерживающие иммунные клетки также начинают чрезмерно продуцировать факторы, способствующие воспалению, такие как цитокины и факторы роста, которые способствуют росту кровеносных сосудов или ангиогенезу, что в замкнутой петле еще больше усиливает гликолиз эндотелиальными клетками, которые теперь склонны к размножению. чрезмерно.

«Взаимодействие между макрофагами и (эндотелиальными клетками) способствует прямой связи, которая сильно увеличивает ангиогенез», — пишут они.

Деструктивный результат — патологический ангиогенез, основная причина необратимой слепоты у людей всех возрастов, по словам ученых, с такими проблемами, как диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных и возрастная дегенерация желтого пятна.

«Нашим глазам явно не хватает кислорода, и они в конечном итоге пытаются создать больше кровеносных сосудов с помощью этого процесса, называемого патологическим ангиогенезом, который действительно сложно контролировать», — говорит Хо.

Чрезмерное прорастание и пролиферация эндотелиальных клеток является центральным фактором разрушения, а гликолиз является центральным для их прорастания и пролиферации, но точные механизмы, запускающие весь гликолиз и перекрестное взаимодействие между эндотелиальными клетками и микроглией, неизвестны, пишут они./р>

«Во всех этих условиях что-то не так с тканью, из-за чего кровеносные сосуды не работают должным образом», — говорит соавтор исследования доктор Рут Б. Колдуэлл, клеточный биолог Центра сосудистой биологии. «Это плохое состояние», — говорит она, и они хотят помочь нормализоваться.

По мере того, как они все больше узнают о том, как нарушается диалог между этими двумя ячейками, они видят новые логические точки для этого. Когда они выбивают из микроглии самый мощный активатор гликолиза, называемый Pfkfb3, производство лактата явно снижается, и клетки больше не способствуют образованию дисфункциональных капилляров. И наоборот, экспрессия как матричной РНК, которая обеспечивает производство Pfkfb3, так и лактата, значительно выше в клетках при низком уровне кислорода.

Агенты, которые останавливают чрезмерное использование гликолиза этими клетками, могут быть хорошим терапевтическим подходом, говорят они. Другим может быть блокирование чрезмерного производства лактата. В их лабораторных исследованиях предотвращение поглощения микроглией слишком большого количества лактата также значительно подавляет патологический ангиогенез. Также могут работать агенты, нормализующие рост эндотелиальных клеток.

Хотя генетические манипуляции до сих пор использовались для большей части их лабораторных работ, теперь ученые изучают химические вещества, которые могут работать в этих различных точках. Проблема в том, что многие препараты, подавляющие гликолиз, имеют множество нежелательных эффектов, поэтому они действуют более избирательно. Они отмечают, что, поскольку использование макрофагами гликолиза имеет решающее значение для поддержки здорового иммунного ответа, локальное ингибирование должно давать желаемый ответ, не влияя на иммунный ответ.

Современные методы лечения аномального развития кровеносных сосудов и связанных с ними утечек и отеков включают подавление фактора роста эндотелия сосудов или анти-VEGF, который, как следует из названия, является ключевым фактором роста эндотелиальных клеток, может потребовать постоянных инъекций в глаза и получает достойные результаты при таких состояниях, как диабетическая ретинопатия. Но терапия против VEGF на самом деле не способствует восстановлению, говорит Колдуэлл. У ученых есть ранние доказательства того, что их стратегии вмешательства могут, потому что они вмешиваются раньше и помогают нормализовать «плохую» среду. «Мы получаем ремонт и реставрацию», — говорит Колдуэлл.

Хо и его коллеги принадлежат к числу тех, кто показал, что гликолиз имеет решающее значение для прорастания эндотелиальных клеток и что у мышей, лишенных Pfkfb3, нарушен ангиогенез.

Эндотелиальные клетки, выстилающие все наши кровеносные сосуды, — это одна из первых вещей, которые закладываются при создании новых кровеносных сосудов. В сетчатке они начинают прокладывать крошечные туннели, которые в идеале станут хорошо функционирующими капиллярами, кровеносными сосудами, настолько маленькими, что одному эритроциту, возможно, придется свернуться, чтобы пройти. Эти кровеносные сосуды с тонкой кожей представляют собой точку, в которой кислород, жидкость и питательные вещества поступают в ткани тела, а затем кровь возвращается через венозную систему к сердцу, где процесс начинается заново.

Эндотелиальные клетки привыкают к гликолизу, когда они помогают нашему организму в первые дни развития, когда кислород не содержит кислорода, — говорит Хуо.

Обычная работа микроглии заключается в том, чтобы следить за захватчиками, такими как вирус, и поддерживать связи между нервами, называемые синапсами, обрезанными./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *