Кислородная терапия вредит микробиому легких у мышей
По сравнению с мышами, содержащимися в обычном помещении, у беспроблемных мышей (справа) было меньше повреждений тканей легких при воздействии большого количества кислорода. Предоставлено: S.L. Эшли и др., Научная трансляционная медицина (2020)

Одним из признаков тяжелой формы COVID-19 является одышка и значительное снижение уровня кислорода в крови, что называется гипоксемией. После госпитализации этим пациентам вводят кислород, чтобы вернуть их уровень в норму. Однако новое исследование намекает, что эта универсальная терапия может иметь непредвиденные последствия из-за неожиданного источника — микробиома.

«Предполагалось, что легкие были относительно чистыми и свободными от бактерий», — говорит Шанна Эшли, доктор философии, бывший научный сотрудник отделения легочной медицины и реанимации в Медицинской школе UM. «Теперь мы знаем, что баланс бактерий в легких имеет такое же значение, как и в кишечнике». Эшли работала с командой, возглавляемой Робертом Диксоном, доктором медицины, доцентом кафедры медицины легких и реанимации, микробиологии и иммунологии, чья лаборатория потратила годы на изучение роли микробиома легких в здоровье и болезнях. Их работа показала, что кислород нарушает этот баланс, способствуя повреждению легких.

Ученым давно известно, что кислород может повредить легкие. «Кислород на самом деле является сильным токсином для легких», — говорит Диксон. «Если я помещу здоровых мышей в 100% кислород, они умрут через пять дней, и у них будет такое же серьезное повреждение легких, как у пациентов с COVID-19 или другим повреждением легких».

Пациентов в отделениях интенсивной терапии часто лечат кислородом с высокой концентрацией в течение длительного времени. Их команда начала исследовать, как терапевтический кислород влияет на микробиом легких. Они наблюдали за тяжелобольными пациентами, которые находились на ИВЛ более 24 часов, и изучали бактерии, обнаруженные в образцах из их легких. Они обнаружили заметные различия в видах бактерий, присутствующих в образцах от пациентов, в зависимости от того, получали ли они низкие, средние или высокие концентрации кислорода. В частности, у пациентов, получавших высокие концентрации кислорода, гораздо выше вероятность роста Staphylococcus aureus, бактерий, которые очень устойчивы к кислороду и являются частой причиной инфекций легких в отделениях интенсивной терапии.

«Различные типы бактерий довольно сильно отличаются друг от друга по тому, насколько хорошо они справляются с кислородом, — говорит Диксон. — Поэтому мы задались вопросом, может ли кислород, который мы даем нашим пациентам, влиять на бактериальные сообщества в их дыхательных путях».

Чтобы лучше понять взаимосвязь между кислородом и легочными бактериями, команда разработала серию экспериментов на мышах. Сначала они подвергли здоровых мышей воздействию высоких концентраций кислорода, чтобы определить его влияние на легочные бактерии здоровых мышей.

«Когда мы давали здоровым мышам высокие концентрации кислорода, их легочные сообщества быстро менялись, как мы и предполагали», — сказал Эшли. «Бактерии, не переносящие кислород, уменьшились, а бактерии, устойчивые к кислороду, выросли». После трех дней кислородной терапии устойчивый к кислороду стафилококк оказался наиболее часто обнаруживаемой бактерией в легких мышей.

Затем команда разработала эксперименты, чтобы ответить на ключевой вопрос «курица или яйцо»: способствуют ли эти измененные бактериальные сообщества повреждению легких? Или бактериальные сообщества изменены из-за повреждения легкого? Сначала они обратились к этому, сравнив относительное время изменения количества бактерий в легких по сравнению с началом повреждения легких.

Используя мышей, они смогли продемонстрировать, что, хотя микробиом легких был изменен высокими концентрациями кислорода только через день, повреждение легкого не обнаруживалось раньше, чем через 3 дня, доказывая, что повреждение легкого последовало за нарушением микробиома. , а не наоборот. Кроме того, они показали, что естественная изменчивость легочных бактерий сильно коррелировала с вариациями тяжести воспаления у мышей, подвергшихся воздействию кислорода.

Чтобы еще больше усилить причинную связь, они обратились к мышам без микробов, у которых полностью отсутствует микробиом. «Мы хотели выяснить, есть ли избирательное преимущество или недостаток в том, что легкие, свободные от бактерий, при воздействии терапевтического кислорода», — говорит Эшли. При сравнении двух групп генетически идентичных мышей — одной с бактериями и другой без бактерий — мыши без бактерий были защищены от повреждения легких, вызванного кислородом.

«Это было необычайное открытие для нас», — сказал Диксон. «По сравнению с обычными мышами, эти мыши без микробов имеют ту же генетику и получают такую ​​же дозу кислорода, но их легкие защищены от травм. Ничто в нашем нынешнем понимании повреждения легких, вызванного кислородом, не может объяснить это открытие».

«Это действительно говорит о том, что микробиом каким-то образом играет роль в повреждении легких», — сказала Эшли.

Ориентация на микробиом

Больным в критическом состоянии, получающим кислород, обычно также назначают антибиотики. Команда задалась вопросом: могут ли антибиотики повлиять на тяжесть повреждения легких, вызванного кислородом, у мышей? «Короткий ответ — да, мы можем повлиять на степень серьезности, но все было не в том направлении, которое мы предсказывали», — говорит Диксон. Ванкомицин, антибиотик, нацеленный на грамположительные бактерии, такие как стафилококк, не повлиял на повреждение легких, а цефтриаксон, грамотрицательный антибиотик, усугубил ситуацию.

«Микробиом — это не все хорошо и не все плохо», — комментирует Диксон. «Вот почему для нас важно выяснить механизмы здесь. В настоящее время мы используем очень неспецифические вмешательства, когда нам нужно целенаправленное манипулирование микробиомом».

Эшли соглашается. «Нам нужно подумать об использовании микробиома в качестве терапевтической мишени, чтобы предотвратить дальнейшее повреждение легких пациентов, когда они находятся на ИВЛ или получают кислород».

Диксон предостерегает от преждевременного изменения клинической практики на основании этих выводов. «Вопрос о том, сколько кислорода давать тяжелобольным пациентам, является сложным и предметом интенсивных исследований», — говорит Диксон. «Наши результаты впечатляют, но я все еще смотрю на рандомизированные контролируемые испытания, чтобы принять решение о том, как дозировать кислород у больных».

Джеймс Кили, директор отделения болезней легких Национального института сердца, легких и крови Национального института здоровья, согласен. «Это исследование дает важную информацию о вкладе микробиома в воспаление и повреждение легких, подвергающихся воздействию различных уровней кислорода, и подтверждает неизменную важность понимания того, как микробиом и связанные с ним факторы влияют на заболевание легких и клинические исходы»./P>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *