упражнение
Кредит: CC0 Public Domain

Сахар и жиры являются основными источниками энергии для каждой клетки, ткани и органа. Для большинства клеток сахар является предпочтительным источником энергии, но когда питательных веществ не хватает, например, при голодании или экстремальных нагрузках, клетки вместо этого переключаются на расщепление жиров.

Механизмы того, как клетки перестраивают свой метаболизм в ответ на изменения в доступности ресурсов, еще полностью не изучены, но новое исследование показывает удивительные последствия, когда один из таких механизмов отключается: повышенная способность к упражнениям на выносливость.

В исследовании, опубликованном в выпуске журнала Cell Metabolism от 4 августа, исследователи Гарвардской медицинской школы определили важную роль фермента, пролилгидроксилазы 3 (PHD3), в определении доступности питательных веществ и регулировании способность мышечных клеток расщеплять жиры. Когда питательных веществ много, PHD3 действует как тормоз, тормозящий метаболизм ненужных жиров. Этот тормоз отпускается, когда заканчивается топливо и требуется больше энергии, например, во время тренировки.

Примечательно, что блокирование выработки PHD3 у мышей приводит к значительному улучшению некоторых показателей физической подготовки, как показали исследования. По сравнению со своими обычными однопометниками, мыши, лишенные фермента PHD3, бегали на беговых дорожках на 40 процентов дольше и на 50 процентов дальше и имели более высокий показатель VO2 max — маркер аэробной выносливости, который измеряет максимальное потребление кислорода во время упражнений.

По словам авторов, полученные данные проливают свет на ключевой механизм того, как клетки метаболизируют топливо, и дают ключи к лучшему пониманию функций мышц и их физической формы.

«Наши результаты показывают, что подавление PHD3 во всем теле или скелетных мышцах полезно для фитнеса с точки зрения выносливости, времени бега и дистанции бега», — сказала старший автор исследования Марсия Хейгис, профессор клеточной биологии в Институте Блаватника. HMS. «Понимание этого пути и того, как наши клетки метаболизируют энергию и топливо, потенциально имеет широкое применение в биологии, от борьбы с раком до физиологии упражнений».

Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, можно ли манипулировать этим путем у людей для улучшения мышечной функции в условиях болезни, говорят авторы.

Хейгис и его коллеги приступили к изучению функции PHD3, фермента, который, как они обнаружили в предыдущих исследованиях, играет роль в регуляции метаболизма жиров при некоторых видах рака. Их работа показала, что в нормальных условиях PHD3 химически модифицирует другой фермент, ACC2, который, в свою очередь, предотвращает попадание жирных кислот в митохондрии для преобразования в энергию.

В текущем исследовании эксперименты исследователей показали, что PHD3 и другой фермент, называемый AMPK, одновременно контролируют активность ACC2, регулируя метаболизм жиров, в зависимости от наличия энергии.

В изолированных клетках мыши, выращенных в богатых сахаром условиях, команда обнаружила, что PHD3 химически модифицирует ACC2, подавляя метаболизм жиров. Однако в условиях с низким содержанием сахара AMPK активирует и вносит другую, противоположную химическую модификацию на ACC2, которая подавляет активность PHD3 и позволяет жирным кислотам проникать в митохондрии и расщепляться для получения энергии.

Эти наблюдения были подтверждены на живых мышах, которых не кормили, чтобы вызвать состояние дефицита энергии. У голодных мышей PHD3-зависимая химическая модификация ACC2 была значительно снижена в скелетных и сердечных мышцах по сравнению с мышами, получавшими корм. Напротив, количество AMPK-зависимой модификации ACC2 увеличилось.

Все дальше и дальше

Затем исследователи изучили последствия подавления активности PHD3, используя генетически модифицированных мышей, которые не экспрессируют PHD3. Поскольку PHD3 наиболее сильно экспрессируется в клетках скелетных мышц, а AMPK, как ранее было показано, увеличивает расход энергии и повышает переносимость упражнений, команда провела серию экспериментов с упражнениями на выносливость.

«Мы задали вопрос, если бы мы отключили PHD3, — сказал Хейгис, — повысит ли это способность сжигать жир и выработку энергии, а также окажет ли это положительный эффект на скелетные мышцы, которые зависят от энергии для функционирования мышц и способности выполнять упражнения?»

Для исследования команда обучила молодых мышей с дефицитом PHD3 бегать на наклонной беговой дорожке. Они обнаружили, что эти мыши бегали значительно дольше и дальше до достижения точки истощения, по сравнению с мышами с нормальным PHD3. Эти мыши с дефицитом PHD3 также имели более высокий уровень потребления кислорода, что отражалось в увеличении VO2 и VO2 max.

После упражнений на выносливость в мышцах мышей с дефицитом PHD3 увеличился метаболизм жиров и изменился состав жирных кислот и их метаболический профиль. PHD3-зависимая модификация ACC2 была почти не обнаружена, но AMPK-зависимая модификация увеличилась, что свидетельствует о том, что изменения в метаболизме жиров играют роль в улучшении переносимости упражнений.

Эти наблюдения подтвердились на мышах, генетически модифицированных для предотвращения выработки PHD3 в скелетных мышцах, демонстрируя, что потеря PHD3 в мышечных тканях достаточна для повышения способности к физической нагрузке, по мнению авторов.

«Было интересно наблюдать за таким сильным, драматическим эффектом, который можно было повторить с помощью нокаута PHD3, специфичного для мышц», — сказал Хейгис. «Эффект потери PHD3 был очень устойчивым и воспроизводимым».

Исследовательская группа также выполнила серию молекулярных анализов, чтобы детализировать точные молекулярные взаимодействия, которые позволяют PHD3 изменять ACC2, а также то, как его активность подавляется AMPK.

Результаты исследования предлагают новый потенциальный подход к повышению работоспособности за счет ингибирования PHD3. Хотя результаты интригуют, авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять, как именно блокирование PHD3 оказывает благотворное влияние на способность выполнять упражнения.

Кроме того, Хейгис и его коллеги обнаружили в предыдущих исследованиях, что при некоторых формах рака, таких как некоторые формы лейкемии, мутировавшие клетки экспрессируют значительно более низкие уровни PHD3 и потребляют жиры, чтобы стимулировать аберрантный рост и разрастание. Усилия по контролю этого пути в качестве потенциальной стратегии лечения такого рака могут помочь в исследованиях в других областях, таких как мышечные расстройства.

Остается неясным, есть ли какие-либо негативные последствия потери PHD3. По словам авторов, чтобы узнать, можно ли манипулировать PHD3 у людей — для повышения производительности при занятиях спортом или для лечения определенных заболеваний — потребуются дополнительные исследования в различных контекстах.

Также остается неясным, вызывает ли потеря PHD3 другие изменения, такие как потеря веса, уровень сахара в крови и другие метаболические маркеры, которые сейчас исследуются командой.

«Лучшее понимание этих процессов и механизмов, лежащих в основе функции PHD3, может когда-нибудь помочь открыть новые приложения для людей, такие как новые стратегии лечения мышечных заболеваний», — сказал Хейгис.

Дополнительные авторы исследования: Хэджин Юн, Джессика Спинелли, Эльма Заганджор, Саманта Вонг, Натали Герман, Элизабет Рэндалл, Афса Дин, Аллен Клермон, Жоао Пауло, Даниэль Гарсия, Хао Ли, Оливия Ромбольд, Натали Агар, Лори Гудиер. , Рубен Шоу, Стивен Гайги и Йохан Ауверкс ./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *