Не работает система контроля качества РНК при лобно-височной долевой дегенерации
Увеличение числа фокусов РНК с повторением C9orf72 (агрегированная РНК) в клетке, полученной от пациента, со сниженной экспрессией компонента экзосомы РНК. Предоставлено: Юя Кавабе, Коджи Мори.

Исследователи из Университета Осаки выявили неисправность в системе контроля качества РНК клеток, которая приводит к чрезмерной выработке токсичных белков при лобно-височной долевой дегенерации и боковом амиотрофическом склерозе (БАС/БАС). Их новое исследование, опубликованное в EMBO Journal, показывает, что аномалия гена C9orf72 производит токсичные белки, которые препятствуют способности клеток разрушать дефектную РНК C9orf72, что приводит к накоплению более токсичных белков. В конечном итоге это создает порочный круг, который ускоряет процесс болезни.

Неизлечимые нейродегенеративные заболевания ЛВП и БАС имеют общие генетические особенности, включая их наиболее частую генетическую причину: расширение повторяющейся части гена C9orf72. Клетки используют коды ДНК для написания инструкций по производству новых белков в форме РНК. В ассоциированном с C9orf72 FTLD/ALS повторяющаяся ДНК транскрибируется в дефектную повторяющуюся РНК, которая группируется в клетке и производит токсичные белки.

«Повторяющаяся РНК сама по себе может быть токсичной и является источником высокотоксичного белка. Таким образом, уменьшение повторяющейся РНК может быть терапевтическим вариантом при ЛВП/БАС, вызванном этой генетической аномалией», — говорит Коджи Мори, автор исследования.

Исследователи использовали клеточные модели для исследования экзосомы РНК, системы, ответственной за разрушение дефектной РНК. Повреждение EXOSC10, ключевого игрока в экзосоме РНК, увеличивает накопление повторяющейся РНК и ее токсичных белковых продуктов. Клетки с накоплением токсичных белков показали, что функция EXOSC10 нарушается. Исследователи подтвердили данные о клетках, полученных от пациентов с заболеваниями, укрепляя экзосому РНК как место деградации патогенной повторяющейся РНК, полученной из C9orf72.

«Экзосома РНК разрушает дефектную РНК до тех пор, пока она не будет затоплена ингибирующими эффектами токсичных белков, инициируя нисходящую спираль, которая может усугубить нейродегенерацию в C9orf72-ассоциированном FTLD/ALS», — говорит ведущий автор Юя Кавабе.

Обычно код ДНК читается в одном направлении, но расширение повтора в C9orf72 транскрибируется двунаправленно. Исследователи протестировали РНК, транскрибируемую с обоих направлений, названную смысловой и антисмысловой РНК. Обе РНК накапливались, производили токсичный белок и расщеплялись EXOSC10.

Полученные данные позволяют взглянуть на механизм, который управляет прогрессированием заболевания на клеточном уровне. У людей с FTLD/ALS есть несколько вариантов — никакое лечение не может предотвратить FTLD/ALS, вылечить или даже замедлить его прогрессирование. Но это новое понимание патологического процесса открывает возможности для изучения вариантов терапии.

Статья «Экзосомный комплекс РНК разрушает расширенную РНК гексануклеотидного повтора в C9orf72 FTLD/ALS», была опубликована в EMBO Journal/p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *