протеин
Кредит: Unsplash/CC0 Public Domain

При лечении рака иногда используются препараты, которые опосредуют расщепление определенных внутриклеточных белков, которые участвуют в образовании и распространении рака. Нацеленные на протеолиз химеры или PROTAC являются многообещающим типом молекул, разрушающих белок, но их эффективность подвергается сомнению из-за их ограниченной способности накапливаться внутри клеток.

В этом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, команда под руководством исследователей из Медицинского колледжа Бейлора разработала улучшенный тип PROTAC, который усиливает внутриклеточное накопление и функции, а не только в качестве разрушителя, но также как ингибитор целевого белка. Это захватывающее открытие привело к получению недавно профинансированного исследовательского гранта от Национального института рака (NCI), получившего наивысшую оценку в одном процентиле. Исследователи надеются, что их работа может быть использована для разработки оптимальных PROTAC для клинического применения в будущем.

«PROTAC — это молекулы, состоящие из двух частей: одна связывается с целевым белком, а другая — с ферментом убиквитин-лигазой. Эти две части соединены химическим линкером», — сказал автор-корреспондент д-р Джин Ван, доцент кафедры фармакологии и химической биологии, а также молекулярной и клеточной биологии в Baylor.

Как только PROTAC связывается со своим целевым белком и убиквитинлигазой, лигаза присоединяет убиквитиновые группы к поверхности целевого белка, что маркирует его для деградации протеасомой внутри клетки.

Ван и его коллеги интересовались улучшением способности PROTAC разрушать целевые белки внутри клеток. Опираясь на свой многолетний опыт в области органической химии и химической биологии, они экспериментировали с различными химическими связующими, чтобы определить, как они влияют на эффективность PROTAC. По счастливой случайности они обнаружили, что определенный тип химии может увеличить внутриклеточное накопление PROTAC.

Создание улучшенного PROTAC

Исследователи работали с хорошо известной мишенью PROTAC — ферментом тирозинкиназы Брутона (BTK). Они использовали различные типы связующих — обратимые нековалентные, обратимо ковалентные и необратимые ковалентные — для создания PROTAC, нацеленных на BTK.

«Когда мы сравнили различные конструкции по их способности разлагать BTK, мы были взволнованы, обнаружив, что обратимое ковалентное химическое связующее на основе цианоакриламида значительно усиливает внутриклеточное накопление и целевое взаимодействие PROTAC, намного лучше, чем другие, «сказал соавтор доктор Вэнь-Хао Го, научный сотрудник лаборатории Ван.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *