Исследователи CNIO разрабатывают эффективную стратегию борьбы с мутантными опухолями легких KRAS у мышей
Иллюстрация и изображение компьютерной томографии терапевтического эффекта до и после инактивации CDK4 и RAF1. Слева можно наблюдать две опухоли, когда KRAS активирует нижестоящие CDK4 и RAF1. Справа те же опухоли, исчезающие при инактивации CDK4 и RAF1. Кредит: CNIO

Онкоген KRAS участвует по крайней мере в одной пятой всех онкологических заболеваний человека: мутации KRAS непосредственно ответственны за 32% опухолей легких и 96% опухолей поджелудочной железы. Однако после более чем тридцати лет исследований на сегодняшний день эффективных терапевтических стратегий против этого онкогена до сих пор нет. По этой причине большая часть проведенных исследований направлена ​​на выявление других молекул, которые проявляют терапевтическую активность на пути передачи сигналов KRAS. Решив эту задачу, исследователи из группы экспериментальной онкологии Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO) достигли полной ремиссии в 25% опухолей легких, вызванных этим онкогеном у мышей, после генетической инактивации CDK4 и RAF1, что открывает новые возможности для разработка будущих методов лечения. Это открытие было опубликовано PNAS, журналом Американской академии наук.

В этом проекте команда CNIO исследовала подход, заключающийся в инактивации двух генов, которые являются частью сигнального пути KRAS: CDK4 и RAF1. «И эта стратегия сработала», — говорит Моника Мустяну, один из ведущих авторов исследования. Работая с мышиными моделями рака легкого, вызванного комбинацией двух мутаций — активацией онкогена KRAS и устранением гена-супрессора опухоли p53, двух наиболее часто мутирующих генов при раке человека — им удалось сократить 100% опухоли, и четверть из них полностью регрессировала. Кроме того, исследователи подтвердили на здоровых мышах, что эта терапевтическая стратегия не нарушает нормальное функционирование организма.

Тем не менее, как это часто бывает в клинической практике, определенный процент опухолей смог выжить в отсутствие CDK4 и RAF1. Однако исследователи смогли идентифицировать молекулярные механизмы, которые запустили эту устойчивость и предотвратили полную ремиссию опухоли: активация пути PI3K, необходимого при раке, и подавление нескольких генов-супрессоров опухоли посредством метилирования. «Оба механизма можно терапевтически нейтрализовать: с помощью ингибиторов PI3K, с одной стороны, а с другой — путем селективного деметилирования генов-супрессоров опухолей для повторной активации их функции», — объясняет Лаура де Эстебан, ведущий автор исследования, опубликованного PNAS.

Для проведения этого исследования команда CNIO использовала мышиную модель, которая точно воспроизводит заболевание человека, вызывая агрессивные опухоли легких путем активации онкогена KRAS и деактивации супрессора опухоли p53, генетической комбинации, ответственной за высокий процент легких человека. аденокарциномы. Затем, как только опухоль сформировалась, гены у мышей системно инактивируются так же, как пациенты получали бы лечение после постановки диагноза.

Полученные данные проливают свет на разработку новых методов лечения опухолей с мутациями KRAS и указывают на важность разработки ингибиторов специально против RAF1, поскольку разработанные до сих пор ингибиторы не прошли фазу I из-за их высокой токсичности./p>

Кроме того, авторы также указывают, что еще одной областью исследований, которые необходимо продолжить в будущем, будет изучение множественных путей резистентности, которые могут возникнуть после инактивации терапевтических мишеней./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *