Сложная архитектура белка, связанная с заболеванием
Структура амилоидных фибрилл в амилине дикого типа, а также в варианте S20G. Слева от изображения фибриллы амилина дикого типа состоят из слоев, содержащих две молекулы, уложенные друг за другом. В варианте S20G на слой приходится третья молекула. Такое структурное расположение может привести к большей склонности к агрегации. Предоставлено: Университет Лидса.

Ученые впервые определили структуру белкового волокна, связанного с ранним началом диабета 2 типа.

Амилин — это белок, регулирующий уровень глюкозы в организме. Этот небольшой пептидный гормон может агрегироваться или слипаться, образуя амилоидные фибриллы (структуру, подобную волокнам). Эти агрегаты являются отличительной чертой диабета 2 типа, хотя ученые еще не знают точно, как образование амилоида вызывает болезнь.

Образование амилоидных фибрилл также связано с другими заболеваниями, включая нейродегенеративные расстройства Альцгеймера, Паркинсона и Болезнь Хантингтона.

В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature Structural and Molecular Biology, ученые из Университета Лидса сообщают, что им удалось визуализировать структуру фибрилл амилина с помощью новейшей технологии электронного микроскопа — и обнаружили архитектуру, которая, как они подозревают, делает некоторые последовательности амилина более склонными к образованию агрегатов амилина, чем другие: это свойство связано с более ранним началом диабета типа 2.

Они сравнили фибриллы амилина, полученные из типа амилина, обнаруженного в большей части человеческой популяции (ученые называют его диким типом), и сравнили его с генетическим вариантом под названием S20G, наблюдаемым у людей с ранним началом диабета 2 типа.

Проанализировав тысячи изображений, они смогли визуализировать, как молекулы амилина объединяются в фибриллы, образуя сложную структуру, в которой молекулы амилина складываются, как ступеньки лестницы, и подробно описать взаимодействия, удерживающие фибриллы вместе.

/p>

Изображения показали, что фибриллы, образованные версиями амилина дикого типа и S20G, отличаются. Все фибриллы дикого типа имеют две копии амилина на каждую ступеньку. Это также верно для некоторых фибрилл S20G, но, что важно, они также обнаружили форму фибрилл S20G с тремя фибриллами амилина на слой. Это говорит о том, что фибриллы могут образовывать шаблоны, на которых может закрепляться больше копий амилина.

Это может объяснить, почему белок с вариантом S20G агрегирует быстрее и связан с более быстрым началом заболевания.

Нил Рэнсон, профессор структурной молекулярной биологии и заместитель директора Центра структурной молекулярной биологии Astbury при Университете Лидса, совместно руководил проектом. Он сказал: «Это действительно захватывающий результат, потому что он раскрывает механизм того, как могут формироваться все более крупные агрегаты, и это имеет решающее значение для понимания процесса болезни.

«Мы знаем, что это случается при болезни, но мы никогда не понимали, как это происходит. Теперь с этими структурами мы получаем первое представление о том, что может происходить».

Шина Рэдфорд, FRS, профессор биофизики Астбери и директор Центра Астбери и соруководитель исследования, добавила: «Мы знаем, что белок S20G агрегируется быстрее, и это исследование дает обоснование того, почему это может быть Это важно не только для понимания амилина, но и для понимания многих амилоидных заболеваний, при которых происходит образование беглых фибрилл «.

Исследователи использовали метод криоэлектронной микроскопии, чтобы выявить структуру фибрилл. Образец белка был заморожен, а затем проанализирован в электронном микроскопе до разрешения, позволяющего видеть отдельные атомы.

Электронные микроскопы размещены в Лаборатории биоструктуры Astbury, крупном международном исследовательском центре структурной биологии, основанном в 2016 году при финансовой поддержке Университета Лидса и Wellcome Trust.

Знание амилоидных структур, подобных тем, которые представлены в этой работе, может проложить путь к лучшей диагностике и лечению амилоидных заболеваний с помощью индивидуализированных методов лечения в зависимости от типа образующихся фибрилл.

Профессор Рэдфорд добавил: «Это только начало пути к поиску новых способов борьбы с амилоидным заболеванием, которое было невозможно до разработки новых эффективных методов электронной микроскопии»./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *