cell
Кредит: CC0 Public Domain

Прекращение каннибалистического поведения хорошо изученного фермента может стать ключом к созданию новых лекарств для борьбы с возрастными заболеваниями, согласно новому исследованию, опубликованному в Интернете в Nature Cell Biology. Впервые исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании показывают, как клеточный процесс самопоедания, известный как аутофагия, заставляет фермент SIRT1, который, как давно известно, играет важную роль в долголетии, со временем разлагается в клетках и ткань у мышей. Идентификация ферментативной мишени — важный шаг, который может привести к созданию новых или модифицированных существующих терапевтических средств.

«Блокирование этого пути могло бы стать еще одним потенциальным подходом к восстановлению уровня SIRT1 у пациентов, чтобы помочь вылечить или предотвратить возрастное снижение функций органов и иммунной системы», — сказал первый автор Лу Ван, доктор философии, постдокторский исследователь в лаборатория Шелли Бергер, доктора философии, профессора клеточной биологии и биологии развития в Медицинской школе Перельмана и профессора биологии в Школе искусств и наук в Пенсильвании. Бергер также является старшим автором статьи.

«Полученные данные могут представлять наибольший интерес для области иммунного старения, поскольку роль аутофагии в SIRT1 в иммунных клетках — это концепция, которая ранее не была показана», — добавил Ван. «Использование этого механизма дает нам новую возможность восстановления иммунной функции».

Клетки похожи на протекающие краны, из которых по мере старения организма сбрасываются уровни белков и ферментов, таких как SIRT1, что может привести к хроническим заболеваниям, упадку органов и ослаблению иммунной реакции на инфекции. Новые способы остановить эти утечки и пополнить SIRT1 были продемонстрированы, в том числе исследователями сердечно-сосудистой системы из Penn Medicine, но это первое исследование, которое показывает роль аутофагии в этой деградации во время старения — естественного процесса, при котором клетки перестают создавать новые клетки — и старения. .

SIRT1 имеет решающее значение для клеточного метаболизма и иммунных реакций, как известно исследователям, и, как было показано, увеличивает продолжительность жизни при чрезмерной экспрессии.

Чтобы определить механизм потери SIRT1 во время старения, исследователи сначала исключили, что это вызвано синтезом и стабильностью мРНК, важными факторами контроля экспрессии генов, с использованием методов секвенирования РНК на клетках мыши. Вместо этого в ходе дальнейших экспериментов они обнаружили, что «нокаут» аутофагического белка Atg7 в стареющих клетках оставил уровни SIRT1 на месте, что указывает на аутофагический путь, а не протеасомы — другая фабрика по переработке в организме — сыграли роль в потере фермент. Иммунофлуоресцентное окрашивание также показало, что другой белок аутофагии, LC3, вызывает потерю SIRT1 в стареющих клетках и тканях.

Лечение мышей различными лекарствами еще больше повысило роль аутофагии. Ингибитор протеасом, который блокирует расщепление белков в клетке, не смог восстановить белок SIRT1 в стареющих клетках и тканях, в то время как лечение Lys05, ингибитором аутофагии, спасло потерю SIRTI, подтверждая, что фермент разлагается через лизосомы. Лизосомы — это «желудок» клеток, который помогает расщеплять более крупные отходы.

Чтобы определить роль аутофагии в SIRT1 в иммунных клетках, исследователи обработали человеческие донорские Т-клетки CD8 низкими дозами Lys05 и ингибитора протеасом и обнаружили, что только Lys05 увеличивает уровни SIRT1. По словам авторов, результаты указывают на то, что SIRT1 деградирует, по крайней мере, частично, по пути аутофагия-лизосома во время старения Т-клеток у людей — механизм, который может влиять на репрограммирование старых иммунных клеток.

Затем исследователи продолжат изучение взаимодействия LC3 и SIRT1 в доклинических исследованиях и получат более точные характеристики сигнального пути для его блокирования.

«Стабилизация уровня белка SIRT1 путем прерывания этого взаимодействия может стать новым направлением в разработке антивозрастных соединений», — говорят авторы.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *