t cell
Кредит: CC0 Public Domain

Ученые из Scripps Research подробно описали, как ключевой класс белков внутри клеток регулирует сигналы, поступающие от рецепторов на поверхности клетки.

Исследование, среди прочего, показывает, что у людей обычно есть варианты этих белков, которые заставляют их клетки по-разному реагировать на стимуляцию одного и того же клеточного рецептора, предлагая правдоподобное объяснение того, почему реакция людей на одни и те же лекарства может сильно различаться.

Результаты, опубликованные 1 октября в Cell, заложили основу для лучшего понимания сложной роли, которую эти белки, известные как белки RGS, играют в здоровье и болезнях. Это, в свою очередь, может привести к новым подходам к лечению ряда состояний.

«Прежде чем вы сможете что-то исправить, вам нужно знать, как они сломаны и как они работают нормально, и в этом исследовании мы, по сути, сделали это для этих важных регуляторных белков», — говорит старший автор исследования Кирилл Мартемьянов. Доктор философии, профессор и заведующий кафедрой неврологии в кампусе Scripps Research во Флориде.

Кнопка сброса рецепторов клеток

Белки RGS, открытые около 25 лет назад, обеспечивают важную функцию «торможения» большого семейства клеточных рецепторов, называемых рецепторами, связанными с G-белками. GPCR, как их называют, контролируют сотни важных функций клеток по всему телу и участвуют в десятках заболеваний, от проблем с сердцем до нарушений зрения и расстройств настроения. Соответственно, GPCR составляют самую большую категорию мишеней для лекарств — более трети одобренных FDA лекарств лечат заболевания путем связывания с GPCR и изменения их активности.

Когда GPCR активируются гормонами или нейротрансмиттерами, они инициируют сигнальные каскады в своих клетках-хозяевах через несущие сигнал белки, называемые G-белками. Белки RGS (регулятор сигналов G-белков) работают путем деактивации G-белков, отключая этот сигнальный каскад. Этот механизм отключения ограничивает передачу сигналов G-белка коротким временным окном и позволяет клеткам перезагружаться и принимать новые входящие сигналы. Без него сигнал, инициированный GPCR, остается включенным, и функциональная передача сигналов становится дисфункциональной.

«Одно из состояний, которое я изучал ранее в своей карьере, связано с потерей регуляции RGS в светочувствительных клетках сетчатки», — говорит Мартемьянов. «Пациенты, рожденные с этим заболеванием, не могут перестать воспринимать свет, даже когда они входят в темную комнату, и они не могут очень хорошо отслеживать движущиеся объекты, потому что им не хватает нормальной частоты обновления изображения. Легко представить, насколько разрушительным это будет если бы у вас была аналогичная потеря регуляции RGS в сердце или головном мозге, где так важно время «

Сканирование штрих-кодов в поисках подсказок

Исследователи оценили некоторые белки RGS индивидуально, но в новом исследовании Мартемьянов и его коллеги тщательно изучили все 20 белков RGS, обнаруженных в клетках человека, изучая, как каждый из них избирательно распознает и регулирует свои аналоги G-белка. Поступая таким образом, исследователи, по сути, создали дорожную карту того, как сигналы GPCR маршрутизируются в ячейках.

«Такое избирательное распознавание субъединиц G-белка осуществляется несколькими элементами в каждом белке RGS — элементами, организованными по схеме, напоминающей штрих-код», — говорит первый автор исследования Икуо Масухо, доктор философии, научный сотрудник в лаборатории Мартемьянова.

При анализе геномов более 100 000 человек исследователи в целом показали, как мутации и общие вариации в областях штрих-кода RGS могут нарушить распознавание G-белков RGS-белками или даже заставить их распознавать неправильные G-белки. . Команда также продемонстрировала конкретный пример, показывающий, как мутации в белке RGS, известном как RGS16, которые были связаны с бессонницей, заставляют его терять свое обычное распознавание белков G.

«Ясно, что генетические вариации в областях штрих-кода RGS могут нарушить нормальную передачу сигналов GPCR, вызвать заболевание или создать более тонкие различия или признаки», — говорит Мартемьянов. «Например, это может помочь объяснить, почему разные люди, получавшие один и тот же препарат для нацеливания на GPCR, часто сильно различаются в своих ответах».

Мартемьянов и его команда обнаружили, что области штрих-кода белков RGS и G-белки, которые они регулируют, постоянно развиваются. Они смогли реконструировать менее изысканные, «предковые» белки RGS на основе анализа различных видов. На основе этих открытий они смогли разработать принципы создания «дизайнерских» белков RGS, которые регулируют желаемый набор G-белков.

Те же принципы могут использоваться при разработке лекарств, нацеленных на белки RGS, для получения терапевтических преимуществ, что является основным постоянным усилием в области GPCR. По словам Мартемьянова, лечение, которое вводит в клетки новые корректирующие белки RGS, может стать еще одним выходом.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *