t cell
Кредит: CC0 Public Domain

Т-клетки играют ключевую роль в иммунной системе человека. Они способны с большой точностью отличить больную или инородную ткань от собственной здоровой ткани; они способны инициировать действия, необходимые для отражения нарушителей спокойствия. Детали этого иммунного ответа разнообразны, и отдельные шаги еще полностью не изучены.

Ученые из университетов Вюрцбурга и Майнца выяснили новые детали этих процессов, показав, что крошечные точечные мутации в гене могут изменять Т-клетки, делая их менее агрессивными. Это может быть преимуществом после трансплантации стволовых клеток, включая переливание Т-клеток, чтобы контролировать ряд серьезных побочных эффектов. Исследователи опубликовали результаты своего исследования в Журнале экспериментальной медицины. Исследование возглавляет доктор Фридерике Берберих-Зибельт, руководитель исследовательской группы «Молекулярная и клеточная иммунология» Института патологии Вюрцбургского университета.

Семейство белков с множеством задач

Когда Т-клетки обнаруживают чужеродные или измененные ткани, например инфицированные или опухолевые ткани, это обычно происходит через рецепторы на их клеточной поверхности. Эти рецепторы Т-клеток затем посылают сигналы внутрь клетки, инициируя ответ. На первом этапе они активируют специальное семейство факторов транскрипции — научное название NFAT для ядерного фактора активированных Т-клеток. Затем NFAT связываются с ДНК в ядре клетки и запускают также производство цитокинов, таких как интерлейкин-2.

NFAT состоит из множества членов семьи, которые могут иметь частично совпадающие задачи или выполнять совершенно разные функции. Но это еще не все: как и многие другие белки в клетке, они все еще могут быть изменены после синтеза, чтобы настроить их функцию. Недавно опубликованное исследование фокусируется на одной конкретной модификации «члена семейства» NFATc1, которая называется сумоилированием.

Выгодные точечные мутации

«Сумоилирование играет роль в различных клеточных процессах, таких как ядерный транспорт, запрограммированная гибель клеток или как противовирусный механизм», — объясняет Фридерике Берберих-Зибельт. Дефекты сумоилирования также наблюдались при различных заболеваниях, таких как рак и герпесвирусные инфекции.

В опубликованном исследовании ученые работали с лабораторными животными, у которых были две фактически незначительные точечные мутации в гене NFATc1, которые, однако, предотвращают сумоилирование. Это не обязательно является недостатком: «Потомство этих животных совершенно здоровое. Модифицированный NFATc1 даже передает специфические сигналы, которые уменьшают клинические симптомы рассеянного склероза, по крайней мере, на модели животных», — объясняет Берберих-Зибельт. При использовании Т-клеток, несущих эти мутации, при трансплантации стволовых клеток, они гораздо менее агрессивны по отношению к тканям животных-хозяев, чем «нормальные» клетки.

Увлекательные фундаментальные исследования

Этот эффект связан с увеличением интерлейкина-2 в начале иммунного ответа на биомолекулярном уровне. Интерлейкин-2 противодействует дифференцировке в подтипы воспалительных Т-клеток и в то же время поддерживает так называемые регуляторные Т-клетки, согласно авторам исследования. Вполне возможно, что это открытие будет иметь последствия для трансплантации стволовых клеток в будущем, включая вливание Т-клеток. При использовании Т-клеток, в которых NFATc1 не сумоилирован, это может предотвратить серьезные побочные эффекты, делая точечную мутацию «небольшой модификацией с большим воздействием», согласно Берберих-Зибельту.

Чтобы изучить этот вопрос более подробно, Берберих-Зибельт и ее команда продолжат изучение возможностей терапевтического применения в рамках Центра совместных исследований/Transregio «Контроль иммунитета трансплантат против хозяина и трансплантат против лейкемии». ответы после трансплантации аллогенных стволовых клеток «при финансовой поддержке Немецкого исследовательского фонда (DFG). «Мы хотим выяснить, можно ли применить редактирование гена CRISPR/Cas9 к человеческим Т-клеткам, чтобы они проявляли нужную активность во время трансплантации гемопоэтических стволовых клеток», — говорит ученый.

Но новые результаты также актуальны независимо от этих потенциальных последствий для терапевтического применения. «Мы в основном заинтересованы в понимании тонкой регуляции в клетках, такой как передача сигналов Т-клеточного рецептора и функция членов семейства NFAT и их изоформ в этом контексте», — говорит Берберих-Зибельт, который находит недавно опубликованные результаты «захватывающими». В конце концов, ученым не нужно было отключать ген или чрезмерно активировать его, как это часто бывает в исследованиях. Вместо этого было достаточно двух фактически безобидных точечных мутаций и незаметных прямых эффектов, чтобы в конечном итоге переключить переключение с воспаления, аутоиммунитета и отторжения на толерантность. Для этого было достаточно небольшого смещения фокуса в начале иммунного ответа.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *