Обнаружен новый биомаркер для предотвращения реакции
На этом рисунке показаны два основных пути костимуляции Т-клеток, ICOS и CD28, на которые нацелен новый лекарственный препарат-кандидат ALPN-101, по сравнению с ингибиторами пути CTLA-4-Fc CD28/B7 (абатацепт и белатасепт) для лечения трансплантата. болезнь хозяина. Предоставлено: Alpine Immune Sciences.

В недавнем отчете, опубликованном в журнале Science Translational Medicine исследовательницей онкологического центра MUSC Hollings Софи Пацесни, доктором медицины, доктора философии, проливают свет на биомаркеры иммунных клеток, которые могут выявить, у каких пациентов болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD), опасное для жизни состояние, которое может возникнуть после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) для лечения жидких форм рака, таких как лейкемия.

«Аллогенная ТГСК остается единственным проверенным методом лечения лейкемии», — пояснила Пацесны, председатель отделения микробиологии и иммунологии MUSC. «При ТГСК подходящие донору клетки вливаются в кровоток больных пациентов и в конечном итоге попадают в костный мозг. Некоторые из этих клеток являются иммунными клетками, которые помогают устранить остаточные лейкемические клетки, не убитые химиотерапией. Тем не менее, несмотря на тщательное сопоставление донора и реципиента и использование иммуносупрессивной терапии после трансплантации, некоторые из донорских иммунных клеток могут начать атаковать ткани пациента, что называется болезнью трансплантат против хозяина «.

РТПХ поражает до 50% пациентов, получающих ТГСК, и может проявляться во многих органах. Около трети людей с РТПХ испытывают локальные эффекты в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ-РТПХ), что сопряжено с самым высоким риском летального исхода.

Пачесны описал это явление дальше. «Пациентам с лейкемией вы предоставляете донорские клетки, которые имеют другую биологическую или антигенную сигнатуру по сравнению с реципиентом. Именно так эти иммунные клетки распознают лейкоз и уничтожают его. Однако эти антигены также присутствуют в нормальной ткани , особенно в областях тела с наибольшим количеством микробиоты, таких как кишечник. Именно там атакуют донорские иммунные клетки и где симптомы лечить труднее всего «.

История биомаркеров

Стволовые клетки, полученные из костного мозга, называются мультипотентными, что означает, что они могут превращаться во множество различных типов клеток. Сюда входят красные и белые кровяные тельца, а также другие типы иммунных клеток, такие как дендритные клетки и Т-клетки, которые отвечают за баланс иммунитета и толерантности.

Дендритные клетки обмениваются сообщениями с Т-клетками, отображая на поверхности клетки короткие белковые цепи, называемые антигенами. Т-клетки, которые активируются, когда они распознают «чужие» антигены, затем играют ключевую роль в запуске других защитных систем организма от чужеродных захватчиков, которые могут включать трансплантированные клетки от другого хозяина.

Предыдущая работа лаборатории Пацесны показала, что сигнальные пути иммунных клеток при GI-GVHD увеличивают количество «суперактивированных» патогенных Т-клеток (клеток Th17) в крови этих пациентов. Присутствие этих агрессивных Т-клеток коррелировало с более низкой выживаемостью по сравнению с пациентами с отсутствием РТПХ или пациентами с менее тяжелыми формами РТПХ на коже. Эти клетки также были уникальны по своей способности индуцироваться сигнальным рецептором Т-клеток, называемым ICOS, сокращенно от «индуцируемый костимулятор Т-клеток».

«Это началось как история о биомаркерах», — сказал Пачесны. «Мы пытались понять, откуда происходит активация этих Т-клеток. Что представляет собой антигенпредставляющая клетка? Если у вас есть маркеры передачи сигналов ICOS на стороне Т-клеток, где-то на представляющем антиген должен быть лиганд ICOS. ячейка в той же группе пациентов «.

ALPN-101 подавляет воспаление, блокируя два ключевых пути костимуляции Т-клеток. Предоставлено: Alpine Immune Sciences, Inc.

Поскольку лиганд ICOS расположен на поверхности антигенпрезентирующих клеток, таких как дендритные клетки, его можно легко обнаружить с помощью существующих технологий, таких как проточная цитометрия, которая позволяет сканировать эти внешние маркеры на клетках в крови. Таким образом, потенциально могут быть отмечены люди, у которых после ТГСК активно развиваются симптомы GI-GVHD.

Группа Пацесни показала, что уровни дендритных клеток (в частности, популяции, известной как плазмацитоидные дендритные клетки), экспрессирующих лиганд ICOS, были увеличены у пациентов с GI-GVHD по сравнению с контролем. Важно отметить, что пациенты с высоким уровнем этих клеток имели значительно более низкие результаты трехлетней выживаемости по сравнению с пациентами с низким уровнем.

Джамилату Адом, доктор философии, научный сотрудник, работавший с Пацесни, дополнительно изучил роль передачи сигналов ICOS в GI-GVHD с использованием мышей. Во-первых, они показали, что генетическое устранение продукции лиганда ICOS в клетках костного мозга донорских мышей перед их трансплантацией мышам-реципиентам защищает мышей-реципиентов от гибели, связанной с GVHD. Кроме того, используя «гуманизированных» мышей с нефункциональной иммунной системой, исследователи обнаружили, что трансплантация дендритных клеток плазмацитоидных клеток человека, экспрессирующих лиганд ICOS, этим мышам (чей собственный костный мозг был разрушен радиацией) привела к РТПХ с повышенным уровнем Th17-клеток в организме. кишечник.

Участие плазмоцитоидных дендритных клеток в GVHD было интересным открытием, сказал Пацесны. «Если эти клетки не стимулируются, их обычно считают более толерогенными. Другими словами, они хорошие парни. Они уменьшают тяжесть РТПХ. Однако, если они становятся активными Т-лимфоцитами, например, лиганд ICOS является одним из факторы, которые активируют их путем связывания ICOS — тогда они становятся более токсичными и могут способствовать развитию РТПХ. Этот момент ранее вызывал споры в этой области; однако в прошлых исследованиях изучали только общее количество плазматических дендритных клеток у этих пациентов. а не статус активации этих ячеек «.

Новая мишень для лекарств при РТПХ

Затем Пацесны исследовал, может ли нацеливание передачи сигналов ICOSL-ICOS от ячейки к ячейке предотвратить GI-GVHD. Активация классических Т-клеток индуцируется путем костимуляции CD28/B7 в сочетании с распознаванием чужеродных антигенов рецептором Т-клеток. Путь CD28/B7 может быть нарушен одобренными в настоящее время препаратами абатацептом и белатасептом (рис. 1). Однако благодаря механизмам, которые до сих пор недостаточно изучены, иммунные клетки могут избежать блокады пути CD28/B7, перенаправляя или усиливая свою активацию с помощью альтернативных костимулирующих путей, таких как ICOS/ICOSL.

В сотрудничестве с исследователями из Alpine Immune Sciences в Сиэтле, штат Вашингтон, команда Пацесни обнаружила, что введение мышам препарата-кандидата ALPN-101, рекомбинантной слитой молекулы человеческого Fc, которая связывает и блокирует ICOS и CD28 на Т-клетках, дает полная защита от РТПХ с сохранением противоопухолевого эффекта трансплантата. Он также работал лучше, чем препараты, нацеленные на CD28 (белатасепт) или пути ICOS по отдельности.

«Я впервые вижу лекарство для лечения РТПХ, которое также сохраняет противолейкемическую активность ТГСК. Это новинка», — пояснил Пацесны. «Также интересно то, что препарат был эффективен, когда мы вводили его на ранней стадии, сразу после трансплантации, а также когда мы предоставляли его в качестве более позднего лечения, когда болезнь уже нарастала. Это важно, потому что в большинстве случаев симптомы РТПХ проявляются гораздо чаще. позже, и тогда нам нужно вмешаться «.

Начались клинические испытания ALPN-101, и Пацесни надеется, что ее исследование биомаркеров, которое было поддержано более чем 1,5 млн долларов на финансирование Национального института рака, откроет двери для лечения РТПХ и других заболеваний, связанных с иммунитетом. например, волчанка.

«В последнее время количество трансплантаций резко выросло, потому что клиницисты улучшили свою технику ТГСК и расширили ее возможности. В настоящее время также возросла потребность в смягчении аллогенных реакций и возросла потребность, поскольку клеточная терапия со сторонними донорами также расширяются. Таким образом, РТПХ будет оставаться проблемой. Но теперь у нас есть биомаркер, который, когда он повышен, поможет нам узнать, когда начинать целенаправленное лечение. «/p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *