Механизмы развития и регенерации скелетных мышц зависят от пола
ERβ контролирует рост мышц у молодых самок мышей ERβ необходим для регенерации мышц у самок мышей Инактивация ERβ вызывает увеличение апоптоза ERβ требуется для увеличения популяции сателлитных клеток Фото: доцент Юсуке Оно

Исследователи из Университета Кумамото, Япония, вывели мышей, у которых отсутствует ген бета-рецептора эстрогена (ERβ), специфичный как для волокон, так и для мышечных стволовых клеток, что привело к нарушениям роста и регенерации скелетных мышц у самок мышей. Этого не наблюдали у самцов мышей, у которых отсутствовал ген ERβ, что позволяет предположить, что эстроген и его нисходящие сигналы могут быть специфическим для самок механизмом роста и регенерации мышц.

У людей масса скелетных мышц обычно достигает пика в 20 лет с постепенным снижением, начиная с 30 лет, но можно поддерживать мышечную массу с помощью силовых тренировок и здорового образа жизни. Скелетные мышцы могут быть повреждены в результате чрезмерных упражнений или ушибов, но они обладают способностью к регенерации. Мышечные стволовые клетки, окружающие мышечные волокна, необходимы для этой регенерации; они также участвуют в увеличении размера мышц (гипертрофии). Считается, что дисфункция мышечных стволовых клеток связана с различными видами мышечной слабости, такими как возрастная саркопения и мышечная дистрофия. Хотя фундаментальные исследования скелетных мышц в последние годы быстро продвинулись вперед, большинство исследований проводилось на самцах животных, и гендерные различия принимались во внимание.

Эстроген — женский гормон, поддерживающий гомеостаз различных тканей и органов. Снижение уровня эстрогена из-за аменореи, менопаузы или других факторов может привести к нарушению биологического гомеостаза. Когда эстроген связывается с рецепторами эстрогена (ER) в клетках, он переносится в ядро ​​и связывается с геномной ДНК, чтобы вызвать экспрессию определенных генов как факторов транскрипции. Есть два типа ER, ERα и ERβ. Хотя и ERα, и ERβ обладают высокой способностью связывания с эстрогеном, их распределение в тканях различно, у них нет общего ДНК-связывающего домена, и они могут действовать как антагонисты друг другу, предполагая, что они выполняют разные роли. Кроме того, действие эстрогена на клетки может быть как ER-опосредованным, так и не-ER-опосредованным.

Механизмы развития и регенерации скелетных мышц зависят от пола
Увеличение коллаген-положительных областей I типа указывает на фиброз мышечной ткани. Фиброз наблюдается только у самок мышей scKO. Фото: доцент Юсуке Оно

Эпидемиологическое исследование 50-летних женщин в пре- и постменопаузе показало связь между снижением уровня эстрогена в крови и мышечной слабостью. Исследовательская группа из Университета Кумамото ранее показала, что эстроген важен для развития и регенерации скелетных мышц, на модели мышей с дефицитом эстрогена после овариэктомии. Они также исследовали эффективность диетических вмешательств в условиях дефицита эстрогена. Однако остается неясным, действует ли эстроген непосредственно на ER мышечных волокон и мышечных стволовых клеток, регулируя рост и регенерацию скелетных мышц, или действует ли он косвенно через другие ткани и органы. В этом исследовании ученые получили мышей с делецией гена ERβ, специфичного для миофибра или мышечных стволовых клеток, и проанализировали функцию ERβ в скелетных мышцах.

Чтобы прояснить роль ERβ в росте скелетных мышц, исследователи создали мышей (mKO), у которых действие гена ERβ могло быть отключено в миофибриллах при введении препарата доксициклин. Дефицит ERβ индуцировали в возрасте шести недель, а площадь мышечных волокон и силу передней большеберцовой мышцы измеряли через 10–12 недель. По сравнению с контрольными мышами оба показателя были снижены у самок мышей mKO, но не у самцов. Поскольку не было изменений в экспрессии генов, связанных с мышечной атрофией, такое снижение роста самок мышей не считалось следствием увеличения мышечной атрофии. Известно, что дефицит эстрогена, вызванный овариэктомией, связан с изменениями качества мышц, такими как относительное увеличение доли волокон быстрого типа, но у мышей mKO таких качественных изменений не наблюдалось. Поэтому было высказано предположение, что, хотя он может иметь прямое влияние на рост миофибрилл через ERβ (выраженный в миофибриллах), эстроген также может регулировать качество миофибрилл не-ERβ-опосредованным образом.

Чтобы определить функцию ERβ в мышечных стволовых клетках, исследователи создали мышей scKO, у которых ген ERβ мог быть удален в мышечных стволовых клетках с помощью препарата тамоксифен. Затем они оценили регенеративную способность мышц путем локального повреждения мышц. В то время как регенерация мышц была эффективной у контрольных мышей, регенерированная мышечная ткань самок мышей scKO показывала тонкие регенерированные мышечные волокна, фиброз, вызванный отложением коллагена, и значительно сниженную способность к регенерации мышц. Однако регенерация мышц у самцов мышей scKO не была нарушена. Поскольку нарушение регенерации мышц у женщин не усугублялось овариэктомией, из-за которой у них был дефицит эстрогена, исследователи полагали, что эстроген регулирует регенерацию мышц с помощью ERβ, экспрессируемого мышечными стволовыми клетками.

Механизмы развития и регенерации скелетных мышц различаются в зависимости от пола
(Вверху) Распространение мышечных стволовых клеток вокруг изолированного и культивированного одиночного мышечного волокна. Фото: доцент Юсуке Оно

Для дальнейшего изучения причины снижения способности к регенерации мышц исследователи выделили и культивировали мышечные стволовые клетки для оценки. ERβ в клетках мышей scKO оценивали в нескольких экспериментах с использованием siRNA и ингибиторов. Было обнаружено, что ERβ способствует пролиферации мышечных стволовых клеток и ингибированию гибели клеток. Анализ экспрессии генов (RNA-seq) мышечных стволовых клеток scKO показал, что экспрессия связанных с «нишами» генов, необходимых для поддержания свойств стволовых клеток, была снижена в мышечных стволовых клетках scKO. Таким образом, исследователи предполагают, что инактивация ERβ могла повлиять на пролиферацию и выживаемость мышечных стволовых клеток, подавляя образование ниш стволовых клеток.

Это исследование считается первым, показывающим, что ERβ на генетических моделях мышей играет важную роль в росте и регенерации скелетных мышц благодаря своей функции как в мышечных волокнах, так и в мышечных стволовых клетках. Однако роль ERβ у самцов мышей еще не выяснена, и ее предстоит решить, хотя его экспрессия у самцов и самок сравнима.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *