Раскрытие сети молекул, которые влияют на тяжесть COVID-19
Евгения Шишкова, младший научный сотрудник Coon Lab Фото: Институт исследований Моргриджа

Хотя большинство случаев COVID-19 протекает бессимптомно или в легкой форме, серьезные осложнения, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом, привели к более чем одному миллиону случаев смерти во всем мире всего за несколько месяцев.

Исследователи из Исследовательского института Моргриджа, Университета Висконсин-Мэдисон и Медицинского колледжа Олбани стремились лучше понять молекулярные факторы, определяющие тяжесть COVID-19, и предложить варианты лечения для людей с запущенным заболеванием.

Совместное исследование, опубликованное в Интернете в Cell Systems, выявило более 200 молекулярных особенностей, которые сильно коррелируют с тяжестью COVID-19.

«Насколько мне известно, это крупнейшее исследование результатов», — говорит д-р Ариэль Яитович, врач пульмонологии и реанимации в Медицинском центре Олбани. «Я знаю, что есть несколько крупных исследований, посвященных диагностике (инфицированные и неинфицированные). У нас есть большая группа только пациентов с COVID, но с очень гранулярной разницей с точки зрения серьезности … это то, что я не знал не видел. «

Команда проанализировала 102 образца крови от пациентов с диагнозом COVID-19 и 26 образцов от пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), но отрицательных на COVID-19, в качестве контрольных.

«Я почувствовал, что у нас появилась уникальная возможность с когортой Ариэля, которую он набрал. Это было на очень ранней стадии эпидемии COVID здесь, в Соединенных Штатах, поэтому он действительно был в авангарде получения таких образцов из клиника «, — говорит Джош Кун, исследователь метаболизма Моргриджа и профессор биомолекулярной химии в Школе медицины и общественного здравоохранения UW-Madison.

Используя методы масс-спектрометрии, секвенирования РНК и машинного обучения, исследователи изучили базу данных, содержащую более 17 000 различных белков, метаболитов, липидов и транскриптов РНК, связанных с клиническими исходами.

Они идентифицировали 219 молекул и генов, которые влияют на свертывание крови, повреждение сосудов, воспаление и другие биологические процессы, которые, как сообщается, играют роль в тяжелых заболеваниях.

«Нам пришлось серьезно подумать о том, как на самом деле сравнить это с существующими данными», — говорит Рон Стюарт, исследователь Моргриджа и заместитель директора отдела биоинформатики, команде которого было поручено проанализировать данные транскриптома. «В основном мы обнаружили, что мы повторили предыдущую работу, и это хорошо».

Одним из особенно уникальных аспектов исследования, которое способствовало созданию надежного набора данных, было использование командой образцов плазмы.

«В большинстве протеомных исследований в образцах крови используется фракция сыворотки, не содержащая факторов свертывания», — говорит Яитович. «Это очень важно, потому что у пациентов с COVID-19 повышается свертываемость крови».

Метаболит, называемый цитратом, используется в качестве терапевтического антикоагулянта для снижения вероятности свертывания крови. Тем не менее, исследование показало, что содержание метаболического цитрата снижается по мере того, как пациенты поступают с более тяжелым заболеванием.

«Тот факт, что цитрат снижается у этих пациентов, потенциально может указывать на то, что это снижение способствует фенотипу гиперкоагуляции, который мы обнаружили у этих пациентов», — говорит Яитович.

Еще одна молекула, которая может способствовать гиперкоагуляции при тяжелой форме COVID-19, — это белок под названием гельсолин, который обычно выделяется в ответ на воспаление, вызванное повреждением клеток или инфекцией. Гельсолин также был снижен в образцах плазмы людей с тяжелым заболеванием.

Помимо биомаркеров, связанных с гиперкоагуляцией, команда также определила кластер белков, связанных с повреждением кровеносных сосудов, с более высоким содержанием в образцах с тяжелым COVID-19.

«Существуют все эти факторы, предшествующие процессу, которые на самом деле меняются, и которые необходимо учитывать не меньше, чем просто процесс свертывания крови, чтобы управлять этим фенотипом», — говорит Евгения Шишкова, младший научный сотрудник Coon. Лаборатория

Анализ также выявил повышенные уровни белков и активированных генов, участвующих в дегрануляции нейтрофилов, что связано с воспалением, тромбозом и развитием ОРДС.

«Таким образом, похоже, что между воспалительной реакцией и, вероятно, этими тромботическими явлениями существует сильное взаимодействие, которое также наблюдается у пациентов с COVID», — говорит Кэти Овермайер, заместитель директора лаборатории биомолекулярной масс-спектрометрии в UW- Мэдисон.

Наконец, многомерный анализ показал, что сеть липопротеинов высокой плотности — белки APOA1 и APOA2 и группа липидов, известных как плазмалогены, которые действуют как антиоксиданты, — были ниже в тяжелых случаях COVID-19.

/p>

«Эти аспекты не были в поле нашего зрения», — говорит Яитович. «Способность объединить эти измерения в одно объединяющее повествование позволило нам разобраться в вещах, которые были полностью скрыты от нас».

И, идентифицируя эти различные молекулы, он открывает потенциал для разработки целевых терапевтических средств, которые могут помочь облегчить болезнь.

«Мы можем предложить достоверные данные для людей, которые являются специалистами во всех этих различных областях, и, возможно, узнать о перспективах того, что их мысли могут повлиять на COVID», — говорит Кун.

Исследователи сделали данные общедоступными с помощью интерактивного веб-инструмента COVID-omics.app, где научное сообщество сравнивает и анализирует данные вместе со своими рабочими процессами.




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *