Исследования показывают мутации, которые ускоряют рост стволовых клеток крови и увеличивают риск лейкемии и сердечных заболеваний
Предоставлено: Сюзанна Гамильтон, Broad Communications.

По мере того как люди стареют, определенные генетические мутации в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК), которые приводят к образованию крови и иммунных клеток, могут в конечном итоге вызвать рак или предрасположить людей к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Теперь две группы ученых из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Массачусетской больницы общего профиля, Бостонской детской больницы и Института рака Дана-Фарбер обнаружили набор унаследованных вариантов генов, которые увеличивают риск накопления этих мутаций в HSC на протяжении жизни людей. Эти мутации приводят к одному из двух возрастных заболеваний крови: миелопролиферативным новообразованиям (MPN) и клональному гематопоэзу с неопределенным потенциалом (CHIP). У людей с МПН слишком много зрелых красных и белых кровяных телец и тромбоцитов, что предрасполагает их к лейкемии. ЧИП, который поражает почти 10 процентов людей старше 70 лет и увеличивает риск рака и сердечных заболеваний, приводит к избытку стволовых клеток крови.

Результаты, описанные в двух статьях, опубликованных в Nature, показывают, что некоторые из унаследованных вариантов генов усиливают самообновление стволовых клеток крови, что может привести к увеличению пула стволовых клеток крови. Это увеличивает риск накопления в клетках крови вредных мутаций с течением времени, которые затем вызывают MPN или CHIP.

«Самое интересное заключается в том, что для пациентов с любым расстройством мы начинаем понимать, почему возникают эти расстройства и что увеличивает их риск. Мы надеемся, что в конечном итоге эти результаты могут подсказать пути, с помощью которых мы можем снизить этот риск «, — сказал Виджай Шанкаран, член-корреспондент Института Броуда, доцент педиатрии Гарвардской медицинской школы и временный руководитель отделения гематологии и онкологии Бостонской детской больницы и Института рака Дана-Фарбер.

«Если вы сможете предотвратить появление этих возрастных мутаций до того, как они произойдут, вы потенциально можете получить преимущества для целого ряда заболеваний, от рака до сердечно-сосудистых заболеваний», — сказал Прадип Натараджан, ассоциированный член Broad Institute. , директор отделения профилактической кардиологии в Массачусетской больнице общего профиля и доцент медицины Гарвардской медицинской школы.

Сопоставление риска MPN

За последние 15 лет исследователи обнаружили соматические мутации, приобретенные в течение жизни человека, которые связаны с MPN. Но MPN, как правило, передаются в семьях, поэтому Шанкаран хотел знать, влияют ли какие-либо мутации зародышевой линии — те, которые передаются от родителей детям, — на риск MPN.

В одном из новых исследований Шанкаран и его коллеги, в том числе соавторы исследования Эрик Бао, Сатиш Нандакумар и Сяотянь Ляо, изучили данные по 2 949 случаям МПН и 835 554 контрольным пациентам из трех больших когорт. Они определили 17 генетических вариантов, которые подвергают людей риску MPN, в том числе семь, которые ранее не были идентифицированы. Многие варианты попали в части генома, которые не кодируют белки, а регулируют гены. Поэтому исследователи провели дополнительные эксперименты, чтобы определить биологические последствия этих вариантов.

«Когда мы начали изучать, что делают эти варианты, нам быстро стало очевидно, что все они участвуют в стволовых клетках крови», — сказал Шанкаран. «И это действительно дало нам возможность узнать больше о биологии HSC».

Команда обнаружила, что люди с вариантами риска, даже до того, как они разработали MPN, имеют больше HSC и большую текучесть HSC, чем люди без вариантов. Изучая изолированные HSC в лаборатории, исследователи сделали аналогичное наблюдение: HSC с одним вариантом риска, например, производили почти в три раза больше клеток после семи дней роста.

«Мы не думаем, что большинство этих вариантов риска на самом деле заставляют HSC накапливать больше мутаций», — сказал Шанкаран. «Скорее всего, они увеличивают общий пул стволовых клеток, что влияет на вероятность того, что одна из клеток в конечном итоге приобретет мутацию, такую ​​как JAK2 V617F».

Но это всего лишь гипотеза, — признает Шанкаран. Он планирует будущие исследования, чтобы лучше понять точную функцию каждого варианта риска и увеличить ли он скорость мутаций в HSC.

На данный момент, по его словам, знание новых генов риска, которые объясняют 18,4% семейных паттернов, наблюдаемых в MPN, может помочь определить, кто подвергается наибольшему риску MPN. Шанкаран надеется, что это понимание когда-нибудь поможет снизить этот риск.

Отказ от биологии стволовых клеток

Другое новое исследование было посвящено CHIP, который характеризуется накоплением HSC и предрасполагает людей к раку крови, сердечным приступам и инсультам, повышая риск смерти на 40 процентов.

«Мы хотим понять предрасполагающие факторы к CHIP и, в идеале, окончательный патогенез заболевания», — сказал Натараджан, старший автор исследования CHIP.

Натараджан, первый автор исследования Александр Бик (сейчас работает в Медицинском центре Университета Вандербильта), и их сотрудники обратились к генетическим данным и данным о состоянии здоровья 97 691 человека, которые уже были собраны с помощью программы Trans-Omics для точной медицины Национального института здравоохранения (TOPMed ) программа. В этой когорте 59 процентов людей имеют неевропейское происхождение, что выше, чем у большинства когорт.

В базе данных TOPMed исследователи выявили 4229 человек с ЧИП. Сравнивая геномы этих людей с геномами контрольной группы, они обнаружили три области генома, связанные с CHIP, одна из которых была недавно связана с заболеванием. Этот вариант был замечен только у людей африканского происхождения и находился рядом с геном под названием TET2. Этот вариант, как обнаружили исследователи, снижает уровень белка TET2. В крови, взятой у 16 ​​афроамериканцев, у которых была одна копия генетического варианта, уровни мРНК TET2 были ниже, чем обычно.

Когда исследователи удалили ген Tet2 у мышей в лаборатории, у животных увеличилось самообновление HSC, что привело к увеличению количества стволовых клеток. Точно так же, когда команда снизила экспрессию TET2 в изолированных HSC человека, колонии клеток росли быстрее.

«Мы не думаем, что одного приобретения мутаций достаточно, чтобы вызвать CHIP; у многих людей есть мутация в клетке или паре клеток, и эти клетки никогда не станут более распространенными», — сказал Натараджан. «Но когда у вас есть такой вариант, который способствует росту клеток, это заставляет клетку с мутацией более агрессивно расширяться. Кроме того, увеличение количества клеточных циклов также может способствовать приобретению мутаций CHIP».

Натараджан говорит, что необходима последующая работа, чтобы понять точное влияние TET2 на HSC и, в конечном итоге, то, как он способствует повышенному риску CHIP./p>




Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *